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科学家对核苷酸切除修复过程有了新的认识

核苷酸切除修复(NER)是一种主要的保守DNA修复途径,可修复基因组中各种类型的损伤,例如由紫外线和环境因素引起的损伤。该途径的功能障碍可能对人类健康有害。例如,患有NER缺陷的个体患有色素性干皮病,这种疾病的特点是由于无法修复紫外线损伤的DNA,因此极易患上日光诱发的皮肤癌。

虽然NER可以抵消癌症的形成,但它对于抗肿瘤治疗也很重要。许多抗肿瘤剂,如顺铂,会诱导NER修复的DNA损伤。在这种情况下,NER是改善癌症治疗结果的药物靶点。在分子水平上,NER是一个高度复杂和动态的分子机器,涉及30多种蛋白质,它们在DNA损伤处组装以切除损伤并用完整的DNA替换它。该过程由蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用引导。

由韩国基础科学研究所基因组完整性中心的副主任OrlandoD.Schärer和研究生KimMihyun领导的一组研究人员探索了这些相互作用。研究小组发现,NER中的两种关键蛋白,即色素性干皮病蛋白A(XPA)和复制蛋白A(RPA)蛋白,是在NER中组织切口前复合物所必需的。

XPA和RPA这两种蛋白质在发现DNA损伤后负责NER复合物的组织。本研究比较了这两种蛋白质的突变体,以研究这两种蛋白质如何参与NER通路的关键相互作用。具体来说,我们发现XPA和RPA之间的两个交互界面对NER至关重要,并且在该路径中具有不同的作用。XPA与RPA32的相互作用对于XPA与DNA损伤的初始关联至关重要,而XPA和RPA70之间的相互作用对于NER的完成很重要。

XPA-RPA-DNA复合物的综合结构研究揭示了两种蛋白质的相互作用如何塑造NER复合物并触发损伤切除。XPA和RPA32的相互作用发生在复合物的外围,在那里它促进了蛋白质在损伤部位的初始组装。XPA和RPA70之间的相互作用位于NER复合体的核心,并迫使DNA形成U形。这使得两个ss/dsDNA连接点变得非常接近,从而允许NER复合物切开DNA以消除损伤。

Schärer表示,他们的“研究揭示了NER复合体的一个令人惊讶的新模型,以及XPA和RPA之间的相互作用如何塑造其架构。破坏XPA和RPA之间的相互作用会抑制NER,我们的研究为这种相互作用可能如何发展提供了蓝图。“以小分子为目标来改善癌症治疗。我们将继续与我们在这个项目上的长期合作者范德比尔特大学的WalterChazin教授一起进行后续研究。”

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