东方时讯网疼痛是一个重要的警报系统，它提醒我们注意组织损伤并提示我们从有害情况中退出。随着损伤的愈合，预计疼痛会消退，但许多患者在康复后很长一段时间内都会经历持续的疼痛。现在，一项新研究发表在《科学转化医学》上指出可能与肺癌有惊人联系的慢性疼痛的新疗法。这项工作由奥地利科学院分子生物技术研究所、哈佛医学院和波士顿儿童医院的IMBA国际研究团队牵头。他们在实验室小鼠模型中进行的研究发现开辟了多种治疗机会，可以让世界改善慢性疼痛管理并使阿片类药物流行病黯然失色。
急性疼痛是一个重要的危险信号。相比之下，慢性疼痛是基于持续性损伤，甚至可以在没有刺激、损伤或疾病的情况下体验。尽管有数亿人受到影响，但慢性疼痛是医疗保健管理最不完善的领域之一。为了改善持续性疼痛的管理方式并考虑到严重的阿片类药物危机，基于对潜在机制的基本了解开发新药至关重要。
“我们之前已经证明，感觉神经元会产生一种特定的代谢物BH4，然后它会引发慢性疼痛，例如神经性疼痛或炎症性疼痛，”项目负责人和共同通讯作者、IMBAPenninger实验室的科学家ShaneCronin说哈佛医学院伍尔夫实验室和波士顿儿童医院FM柯比神经生物学中心的前博士后。“BH4的浓度与疼痛强度非常相关。所以，我们自然认为这是一个很好的靶向途径。”
为了确定降低疼痛神经元中BH4水平的药物，研究人员对1000种经过FDA批准的靶标注释药物进行了“表型筛选”。这种方法使科学家能够使用目前用于各种适应症的药物开始他们的搜索，并确定未描述的、脱靶的镇痛特性。在这一假设驱动搜索的第一个发现中，该团队能够将先前观察到的几种药物(包括可乐定和辣椒素)的镇痛作用与BH4途径联系起来。
“然而，我们的表型筛选也让我们能够‘重新利用’一种令人惊讶的药物，”克罗宁说。药物氟奋乃静是一种抗精神病药，已被用于治疗精神分裂症。“我们发现氟奋乃静阻断了受损神经中的BH4通路。我们还证明了它对体内神经损伤后慢性疼痛的影响。”研究人员还发现，他们在小鼠模型中的实验中氟奋乃静的有效镇痛剂量与人类精神分裂症安全指示的低端剂量相当。
此外，筛选还揭示了BH4通路和EGFR/KRAS信号通路之间的一种新颖且出人意料的分子联系，该通路涉及多种癌症。阻断EGFR/KRAS信号通过降低BH4水平来降低疼痛敏感性。EGFR和KRAS基因是肺癌中最常发生突变的两个基因，这促使研究人员开始关注肺癌中的BH4。令人惊讶的是，通过删除BH4通路中的一种重要酶GCH1，KRAS驱动的肺癌小鼠模型发展的肿瘤更少，存活时间更长。因此，研究人员通过EGFR/KRAS和BH4发现了慢性疼痛和肺癌的共同信号通路，从而为这两种疾病的治疗开辟了新途径。
“慢性疼痛目前经常接受无效的姑息治疗。此外，如果使用不当，阿片类药物等有效的止痛药会导致严重成瘾。因此，寻找和开发新的和重新利用的药物来治疗慢性疼痛至关重要，”co说——通讯作者CliffordWoolf，哈佛医学院神经病学和神经生物学教授，波士顿儿童医院FMKirby神经生物学中心主任。
该研究的一个有趣方面是疼痛与肺癌之间的机制联系。“驱动肿瘤生长的相同触发因素似乎也参与了设定慢性疼痛的途径，癌症患者经常经历。我们也知道感觉神经可以驱动癌症，这可以解释癌症和疼痛的恶性循环，”共同通讯作者、IMBA小组负责人和创始主任约瑟夫·彭宁格补充道，他目前也是生命科学研究所所长。加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学(UBC)“因此，了解这些交叉对话不仅对癌症治疗至关重要，而且可能有助于提高癌症患者的生活质量，从而减轻疼痛。”