检查一些癌细胞如何欺骗治疗诱导​​的细胞死亡

治疗诱导​​的细胞死亡。在这样做时，它们会持续存在并导致癌症复发。这些发现可以作为通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来预防复发的药物的基础。该研究今天发表在《细胞》杂志上。

治疗后，有时癌症会复发，称为复发。研究人员知道，一小部分癌细胞有时会产生耐药性并在治疗后持续存在。然后，这些“持久性”细胞可以重建同一癌症的更具侵略性的形式。直到现在，还不清楚这些细胞最初是如何变成持久的。

“当谈到癌细胞时，不能杀死它们的东西会使它们变得更强壮，”通讯作者、免疫学系主任DougGreen博士说。“该领域已经开始认识到，仅仅因为细胞参与细胞凋亡(一种细胞死亡途径)并不意味着它会死亡。我们的概念飞跃是，这种‘濒临死亡的经历’可能是持久细胞产生的原因。这出乎意料——就像找到了一张你永远不知道丢失的藏宝图——开辟了新的发现之路。”

濒死体验

许多治疗癌症的药物会引发细胞凋亡。St.Jude的研究人员发现，导致细胞凋亡的一个关键事件是细胞色素c蛋白的释放，发生在持久细胞中。历史上，研究人员认为，一旦细胞色素c被释放到细胞中，就无法阻止细胞凋亡。一些细胞在该过程中存活的证据已经增加，但尚不清楚存活如何或为什么会导致更具侵袭性的癌症。

St.Jude小组在实验室中表明，这些持久性细胞确实会开始凋亡，这种濒死体验是它们生存的关键。

研究人员表明，细胞色素c的释放启动了另一个可以超越细胞死亡途径的过程。在这项研究中，科学家们发现，当细胞色素c被释放时，除了细胞凋亡外，持久性细胞还会激活一种称为综合应激反应的途径。细胞通常使用压力反应途径来检测问题并解决问题。在持久性细胞中，应激反应途径阻止细胞凋亡并促进延长存活的基因表达。

“持续现象是由参与细胞凋亡的线粒体途径而不死亡的‘濒死体验’引起的，”格林说。“我们发现持久性细胞的产生需要导致细胞色素c释放的过程，但这些细胞没有经历细胞凋亡，而是存活并成为持久性细胞。实际上，这些细胞经历了‘细胞凋亡失败’。”

同时促进存活和抑制细胞凋亡也可以解释为什么持久细胞对除了用于治疗癌症的原始药物之外的其他治疗产生抗药性。尽管此类治疗确实具有不同的作用机制，但大多数药物最终都会诱导细胞凋亡。由于细胞凋亡被抑制，这些持久性细胞对癌症治疗具有普遍的抵抗力。

潜在的药物靶点

该研究可以作为通过干扰应激反应中的关键蛋白来预防癌症复发的药物的基础。

在持久细胞中，应激反应导致细胞内蛋白质激活转录因子4(ATF4)的增加。ATF4是应激反应的主要调节剂，导致消除促进细胞死亡的蛋白质和促进存活的基因上调。由ATF4引起的基因表达变化似乎对持久细胞至关重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌细胞就无法抵抗最初的癌症治疗。当激活ATF4、血红素调节抑制剂(HRI)的蛋白质被去除或抑制时，也会发生同样的情况。

研究小组发现，在其持续细胞中受ATF4调节的基因在化疗幸存患者的癌细胞中也受到类似的调节，这表明该过程发生在癌症治疗期间。

持久性形成模型

作者提出了一个持久化者如何形成的模型。当癌症接受促凋亡药物时，细胞色素c被释放到细胞中。这开始了细胞凋亡的过程。同时，蛋白质HRI被细胞色素c激活，作为应激反应途径的一部分。HRI反过来导致更多的ATF4被表达。ATF4然后将细胞状态从死亡变为存活。

研究人员能够证明，与原始癌细胞相比，人工诱导的持久性细胞在小鼠模型中更具侵袭性并形成更多的集落，与复发性肿瘤的转移性质相匹配。