细胞帮助免疫系统耐受友好的肠道细菌

根据 Weill Cornell Medicine 的研究人员领导的一项研究，称为第 3 组先天淋巴细胞 (ILC3) 的免疫细胞在建立对人类胃肠道中共生微生物的耐受性方面发挥着重要作用。

这一发现于 9 月 7 日发表在《自然》杂志上，阐明了肠道健康和粘膜免疫的一个重要方面——这可能是更好地治疗炎症性肠病(IBD)、结肠癌和其他慢性疾病的关键。

“作为这项研究的一部分，我们定义了一种新途径，可以驱动对胃肠道微生物群的免疫耐受，”资深作者、医学微生物学和免疫学副教授、胃肠病学部基础研究负责人 Gregory F. Sonnenberg 说与肝病学，以及吉尔罗伯茨炎症性肠病研究所和威尔康奈尔医学的桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。“这是我们对黏膜免疫理解的一个根本性进步，并且可能是理解当免疫系统开始不适当地攻击 IBD 等疾病中的微生物群时出现问题的关键。”

科学家们早就知道，数以万亿计的细菌、真菌和其他微生物共生地存在于哺乳动物的肠道中。免疫系统通常耐受这些“有益”肠道微生物而不是攻击它们的机制尚未得到很好的理解。但有证据表明，这种耐受性在 IBD 中被破坏，导致肠道炎症的有害突然发作。因此，对肠道免疫耐受性的详细了解可以帮助开发针对 IBD 的强大新疗法——IBD 是一类疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，仅在美国就有数百万人受到影响。

在这项研究中，Sonnenberg 及其同事，包括主要作者、Sonnenberg 实验室的博士后研究员 Mengze Lyu，使用单细胞测序和荧光成像技术来描绘肠系膜淋巴结中的免疫细胞，这些淋巴结排出健康小鼠的肠道。他们专注于表达转录因子 RORγt 的细胞，已知这种转录因子会驱动炎症或耐受肠道微生物。他们发现，这些组织中的主要免疫细胞类型是 T 细胞和 ILC3。后者是一个免疫细胞家族，代表 T 细胞的先天对应物，在肠和肺等黏膜组织中充当第一道防线。

与英国伯明翰大学的研究人员密切合作，科学家们观察到，在称为滤泡间区的淋巴结区域，ILC3 与称为 RORγt+ 调节性 T 细胞 (Tregs) 的特定类型的 T 细胞密切相关。适应于减少炎症和免疫活动，以促进肠道的耐受性。

“我们之前定义了 ILC3 在调节适应性免疫中的关键作用，但这些发现令人兴奋，因为它们引发了一个概念，即 ILC3 直接与 Treg 相互作用以控制肠道的免疫耐受，”免疫调节教授 David R. Withers 说。免疫学和免疫疗法研究所和伯明翰大学。Withers 和他的实验室是这项研究的主要贡献者，也是 Sonnenberg 的长期合作者。

研究人员接下来发现了证据表明 ILC3 在促进肠道中的 RORγt+ Treg 群体中发挥着重要作用。就像对致病微生物产生免疫反应一样，ILC3 呈现出肠道微生物的碎片。但这引发了特异性识别这些微生物而不是炎症免疫反应的 RORγt+ Tregs。这些 RORγt+ Tregs 然后抑制其他 T 细胞反应并增强对微生物群的耐受性。

科学家们发现，当他们删除 ILC3 用来呈递微生物抗原的表面分子 MHC II 类，从而阻碍 ILC3 与 RORγt+ Tregs 的相互作用时，观察到的 RORγt+ Tregs 显着低于正常小鼠，受影响的小鼠自发发展肠道炎症。同时，在这些小鼠中，被称为 T 辅助 (Th)17 细胞的炎症性 RORγt+ T 细胞显着增加，部分原因是许多 Treg 失去了来自 ILC3 辅助的通常信号，变成了 Th17 细胞。

“我们的广泛研究表明，ILC3 是对肠道微生物免疫耐受的必要且充分的执行者，”Lyu 说。“此外，我们现在对 ILC3 用于与 T 细胞通信并驱动微生物群特异性 Treg 产生的信号有了深入的了解。”

为了确认与人类的潜在相关性，研究人员与临床儿科教授兼儿科胃肠病学、肝病学和营养学部主任 Robbyn E. Sockolow 博士密切合作，分析了来自儿科 IBD 患者或健康个体的发炎肠道组织样本在威尔康奈尔医学院儿科和纽约长老会科曼斯基儿童医院和高级消化护理中心的儿科胃肠病学家。通过 Socklolow 和罗伯茨研究所活细胞库，他们发现了 ILD 患者 ILC3 和 RORγt+ Treg 之间的通信中断的证据。

Sockolow 说：“我们令人兴奋的结果为 IBD 患者免疫耐受性受损的原因提供了一个潜在的解释，这可能会引发新的疗法，以重新教育免疫系统以限制针对微生物群的慢性炎症。”

Sonnenberg 及其同事现在正试图确定 ILC3-T 细胞耐受机制如何区分共生、有益微生物和致病微生物。但迄今为止的结果表明，未来恢复 ILC3 功能的细胞疗法可能在抑制 IBD 炎症方面具有强大的作用。此外，正如 Sonnenberg 实验室最近在多发性硬化症小鼠模型中所证明的那样，这一途径仍有可能被用来限制其他炎症和自身免疫性疾病。

Sonnenberg 指出：“ILC3 通过促进抗原特异性 Tregs 对于协调耐受性至关重要，这一事实尤其重要，因为它表明高度靶向治疗的可能性，可以精确抑制不适当免疫活性的来源而不损害免疫作为所有的。”