东方时讯网在来自丹麦和的一组科学家工程酵母生产前体分子之前，植物来源的抗癌药物的供应最终可以满足全球需求，而前体分子以前只能在天然植物中获得痕量浓度。
一项描述这一突破的研究今天发表在《自然》杂志上。
“我们开发的酵母平台将允许环保和负担得起的长春花碱和这个天然产品家族中的3000多种其他分子的生产，”项目联合负责人Jay Keasling说，他是劳伦斯伯克利国家实验室的高级教员科学家，也是诺和诺德基金会生物可持续性中心(DTU Biosustain)的科学主任。.“除了长春花碱，这个平台还将生产抗成瘾和抗疟疾疗法以及许多其他疾病的治疗方法。Keasling是一名生化工程师，当他的团队成功地将遗传途径转移到生产抗疟药物青蒿素(从一种叫做甜艾草的草药到实验室主力微生物大肠杆菌)时，他帮助启动了现在蓬勃发展的合成生物学领域。他还是加州大学伯克利分校化学与生物分子工程教授。
长春花碱和另一种化疗药物长春新碱都是一种名为马达加斯加长春花的粉红色开花植物的天然产物。它们的抗癌特性在20世纪50年代首次被发现，此后的几十年里，它们已成为基本药物。长春花碱抑制细胞分裂，与其他化疗药物一起用于治疗多种类型的癌症，包括淋巴瘤，睾丸癌，卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和肺癌。长春新碱抑制白细胞生成，是儿童淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的主要治疗方法。
长春花碱和长春新碱属于一组称为单萜类吲哚生物碱(MIAs)的植物化合物，具有许多有用的医疗应用。不幸的是，该组的特征是复杂的原子结构，通常无法通过合成化学复制。因此，就像Keasling突破之前青蒿素的生产一样，制造长春花碱和长春新碱需要生长和收获大量的天然植物来提取前体分子。需要500公斤和2000公斤干马达加斯加长春花叶才能分别产生一克长春花碱和长春新碱。
由Keasling和DTU生物可持续发展研究员迈克尔·詹森领导的团队于2015年开始探索为MIA设计基于微生物的生产过程的可能性。第一步是开发制造严格苷的途径，严格苷是所有单萜烯吲哚生物碱的基础分子。对于新的宿主生物体，他们转向了一种常见的酵母菌株，Keasling和其他人已经成功地设计了这种菌株，以制造许多其他植物衍生的化合物，包括阿片类药物，素和其他抗癌药物。(这也是人类几个世纪以来用来酿造啤酒和制作面包的酵母。
在达到制造严格西定的目标后，他们开始生产长春花碱。他们选择从这种特殊的基于MIA的药物开始，因为它是全球最常用的化疗药物之一，近年来多次短缺。
然而，即使该团队拥有广泛的综合专业知识，他们也知道制造单萜类吲哚生物碱将是一个巨大的挑战。
“直到2018年才完全阐明的31步长春花碱生物合成途径非常复杂，”第一作者，DTU Biosustain的高级研究员J Zhang说。“这项研究展示了迄今为止重组为微生物细胞工厂的最长的生物合成途径，包括30个酶促步骤，将酵母自然产生的两个分子转化为卡沙坦和维多林 - 长春花碱的前体。为了获得能够持续且足够数量地产生这些分子的菌株，张指出，总共进行了56次基因编辑，包括添加34个植物基因和多次缺失，敲低(基因表达减少)和过度表达(促进基因表达)天然酵母基因。
现在他们已经解锁了严格西苷和长春花碱的生产过程，该团队希望修改他们的酵母以解决其他有价值的MIA的生产，包括长春新碱，伊立替康和托泊替康。所有四种药物都是世界卫生组织基本药物清单上的化学疗法。
“该途径也可以增强以产生新的自然MIA，这可能具有改善的药理学性质，例如更高的功效或更少的副作用，”张说。“这将有可能使我们能够探索具有许多新生物活性的几乎无限的化学空间。