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科学家揭开罕见遗传病胱氨酸病的分子起源

罕见的遗传病胱氨酸病是由一种叫做胱氨酸蛋白酶的蛋白质的基因突变引起的。一组科学家现在已经解决了胱氨酸的结构,并确定了突变如何干扰其正常功能,提供了对潜在机制的见解,并提出了一种开发该疾病新疗法的方法。

这项新研究于9月15日发表在《细胞》杂志上,由加州大学圣克鲁兹分校、斯坦福大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员共同努力,他们将他们在研究蛋白质结构和功能的三种专业方法方面的专业知识相结合:x-射线晶体学、低温电子显微镜(cryo-EM)和双电子-电子共振(DEER)。

这篇论文可以为如何结合这三个领域以及生化分析建立一个模型,以快速缩小蛋白质功能和确定治疗策略的范围。”

GlennMillhauser,加州大学圣克鲁兹分校的杰出教授和化学与生物化学系主任,也是该论文的通讯作者

Cystinosin是一种特殊的转运蛋白,在细胞如何管理必需氨基酸半胱氨酸中起着至关重要的作用。细胞不断地循环利用蛋白质,将它们分解成构成新蛋白质的氨基酸。像胱氨酸蛋白酶这样的转运蛋白将氨基酸从溶酶体中移出——蛋白质被分解的细胞隔室——进入细胞以重复使用。当胱氨酸酶因突变而不能正常发挥作用时,一种半胱氨酸(一种称为胱氨酸的二聚体)会在溶酶体内积聚。

胱氨酸的异常积累会对组织和器官造成广泛损害,并可能导致肾衰竭、肌肉萎缩和其他问题。

“这是一种罕见的疾病,但它可能是致命的,”米尔豪泽说。“如果不治疗,胱氨酸病患者通常会在10岁时死亡。”

胱氨酸蛋白酶在溶酶体内部开放装载胱氨酸和开放到外部释放胱氨酸时采用不同的构象。斯坦福大学(由梁峰教授领导)和UTSouthwestern(由李晓春教授领导)的研究团队使用X射线晶体学和冷冻电镜解决了这些不同结构构象中胱氨酸的结构。

然而,通过运输过程了解胱氨酸的结构变化需要Millhauser实验室进行的DEER研究。DEER是一种专门的磁共振技术,可用于确定蛋白质如何改变其形状。

“有了这个,我们能够找出允许胱氨酸蛋白酶在这些不同状态之间转换的机制,我们可以缩小蛋白质的哪些氨基酸推动了这种转变,”米尔豪泽说。“现在我们可以看到突变如何改变蛋白质改变形状并将胱氨酸泵出溶酶体的能力。”

这些对胱氨酸蛋白酶转运活性分子机制的新见解不仅提供了对胱氨酸病发病机制的更详细了解,而且还提出了一种可能的治疗策略来治疗该疾病。“通过开发有利于胞质开放构象的构象选择性小分子或生物制剂,有可能增强胱氨酸的转运活性,”作者写道。

类似的方法可用于靶向与多种疾病有关的其他转运蛋白。

该论文的共同第一作者包括加州大学圣克鲁兹分校的TufaAssafa、斯坦福大学的XueGuo和UT西南大学的PhilipSchmiege,以及斯坦福大学的YanXu、RongWang、LindaDonnelly和UT西南大学的MichaelFine,以及国家心肺血液研究所的倪小丹和姜建森。这项工作部分由美国国立卫生研究院资助。

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