东方时讯网细胞热切地保护其基因组的完整性，因为损伤会导致癌症或细胞死亡。基因组——细胞的完整DNA集——在细胞分裂前复制时最脆弱。癌细胞不断分裂，因此它们的基因组一直处于危险之中。
标有彩色标签的蛋白质填充了人类宫颈癌细胞的主要隔室，但不填充细胞核(蓝色)。绿色细胞含有蛋白质TRPV2，红色细胞含有STING，黄色和橙色细胞两者均含有。根据圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员的说法，这些蛋白质是新发现的DNA保护途径的一部分，有可能成为改善癌症治疗的目标。图片来源：孔令珍
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种以前未知的信号通路，细胞可以在复制时保护其DNA。发表在《分子细胞》杂志上的研究结果表明，靶向这一通路可能会提高癌症治疗的效力。
“无法保护其基因组的细胞将会死亡，”资深作者、细胞生物学和生理学教授ZhongshengYou说。“整个通路保护基因组，使细胞能够在复制压力下存活下来。通过将这一途径的抑制剂与靶向DNA复制过程的化疗药物相结合，我们有可能使这些药物更有效。”
当细胞的DNA复制机制在复制基因组时遇到问题时，就会出现复制压力。某些DNA片段本身就难以复制，因为它们包含许多重复序列。破坏DNA的因素，如辐射和有毒分子，也会引起复制压力，激活致癌基因也是如此。数十种抗癌药物，包括顺铂和多柔比星等广泛使用的药物，通过破坏DNA和增加复制压力起作用。
您研究细胞在复制时如何保护其基因组。在他职业生涯的早期，他致力于ATR-Chk1基因组保护途径——一种控制细胞分裂周期并防止停滞的复制机制完全失败并导致DNA断裂的途径。在过去的八年里，他和他的团队一直在煞费苦心地拼凑出另一种以前未知的基因组保护途径。通过这项新研究，拼图的最后一块已经到位。
他们发现的过程是这样的：当DNA复制机器停止运转时，通常跟在机器后面的一种叫做Exo1的蛋白质会变得有点失控。Exo1的工作是通过切割错误复制的DNA片段来进行质量控制，但是当机器停止向前移动时，Exo1开始随意剪断，切割掉一些DNA，然后它们离开细胞核并进入细胞核的主要部分细胞。在正常情况下，在细胞核外找不到DNA，因此它在细胞主要部分的存在会引发警报。遇到DNA片段后，传感器分子会触发一系列分子事件，包括从称为内质网的细胞器中释放钙离子，进而关闭Exo1，
这项最新研究将DNA片段的发现描述为引发整个基因组保护反应的警告信号。该研究由第一作者ShanLi博士领导，他是一名博士后研究员，后来成为You实验室的一名科学家。李现在是中国杭州浙江大学医学院的助理教授。共同作者、研究生孔令珍也为这项研究做出了重要贡献。
多年来，You和他的同事们已经确定了参与这种基因组保护途径的八种蛋白质因子。他们中的大多数人已经在开发可以重新用于癌症研究的抑制剂。
“现在我们有了这条通路，我们想知道它是否可以靶向治疗癌症，”尤说。“肺癌、卵巢癌和乳腺癌本质上都处于复制压力之下。化疗药物使其他癌症处于复制压力之下。该通路保护细胞免受复制压力，因此如果我们能够阻断该通路，它可能会改善患者对癌症治疗的反应。”
该途径中的一些蛋白质还在其他关键生物过程中发挥作用，包括免疫、新陈代谢和自噬，细胞分解自身不需要的物质的过程。
“这条途径最令人兴奋的事情之一是它如何与许多其他途径相交，”你说。“我一直专注于癌症，但其中大部分也适用于自身免疫性疾病。我们发现的两种蛋白质与慢性免疫反应激活和自身免疫性疾病有关。我们想了解这种复制应激反应途径与先天免疫反应途径之间的关系。我们所做的工作非常基础，将这些基本过程之间的点点滴滴联系起来，看看它们与人类健康和疾病的关系，真是令人兴奋。”