东方时讯网大多数正在开发的阿尔茨海默氏症药物都以β-淀粉样蛋白为目标，但可能需要以另一种称为tau的蛋白质为目标。11月，研究人员报告称药物lecanemab减缓了阿尔茨海默病的进展。效果不大，但引起了极大的兴奋，因为这是第一次有药物可以影响这种无情的、无法治愈的疾病的进程。
这种名为lecanemab的药物是一种人造抗体，可帮助清除一种称为β-淀粉样蛋白的异常蛋白质，这种蛋白质会在脑细胞周围形成称为淀粉样斑块的不溶性团块。据认为，淀粉样蛋白会引发并维持脑细胞的破坏，从而导致认知能力下降并最终导致阿尔茨海默病患者患上痴呆症。
但许多研究人员认为，要使任何治疗对阿尔茨海默病的病程产生重大影响，他们还必须针对另一种蛋白质，这种蛋白质迄今为止尚未像β-淀粉样蛋白(一种称为tau的蛋白质)那样受到广泛关注。
“淀粉样斑块启动了疾病级联，因此尝试消除它们是有意义的，但杀死细胞的是tau蛋白。”华盛顿大学医学院老年学与老年医学系医学教授BrianKraemer说。
Kraemer专门研究由tau引起的神经退行性疾病，称为tau病。其中包括一长串无法治愈的神经退行性疾病。在某些情况下，异常的tau蛋白似乎是该疾病的主要原因。这些被称为纯tau病。它们包括额颞叶变性、进行性核上性麻痹和匹克氏病。另一方面，阿尔茨海默病被称为混合性tau病，因为β-淀粉样蛋白发挥作用。
与“哇”押韵的Tau稳定细胞内的关键结构，称为微管。这些结构充当细胞的内部骨架，并充当细胞将物质从一个地方穿梭到另一个地方的管道。
在阿尔茨海默病和其他tau病中，tau是有缺陷的。它与微管分离并在细胞内形成不溶性聚集体，称为神经原纤维缠结。微管的破裂和神经原纤维缠结的积累破坏了脑细胞的功能并最终导致细胞死亡。
“如果我们要针对阿尔茨海默病中的任何一种东西，我们可能应该针对tau，”Kraemer说。“它与认知功能障碍的下降关系最为密切。你想摆脱淀粉样蛋白，但你真正想要的是保持认知。这需要针对tau蛋白。”
在12月26日发表在美国国家科学院院刊上的一篇文章中，Kraemer、他的团队和主要作者RandallEck(华盛顿大学神经科学研究生项目的学生)报告了一种蛋白质的鉴定，这种蛋白质似乎至关重要在形成异常的tau集合中。科学家表明，通过阻断生产蛋白质所需的基因，可以防止动物模型中tau的积累。
该蛋白质被称为斑点型POZ蛋白(SPOP)。该名称指的是它是如何在细胞的斑点状隔间中被发现的，并且包含一段特定的氨基酸，称为POZ结构域。这是Kraemer和他的同事认为与tauo病有关的几种蛋白质之一。另一种蛋白质，称为SUT-2，用于抑制taupathy-2，正在探索其治疗潜力。
这种蛋白质在涉及tau的疾病中所起的确切作用尚不清楚。但它似乎参与了细胞处理和消除有缺陷蛋白质的基本过程。研究结果表明，如果可以开发出抑制这种蛋白质作用的药物，那么就有可能治疗阿尔茨海默病和其他tau蛋白病。
为了识别这些关键的调节蛋白，Kraemer和他的同事使用了他的实验室在20年前创建的动物模型。该模型是一种小型蠕虫的基因工程版本，通常在土壤中发现，称为秀丽隐杆线虫，或简称为秀丽隐杆线虫。C.elegans的寿命只有大约三周，因此它是研究基因突变如何影响生物体在其整个生命周期中的生长、发育和功能的理想选择。
为了创建模型，Kraemer和他的团队将tau蛋白的人类基因引入蛔虫中。
在他们的实验中，科学家们已经证明，经过改造的蠕虫会出现人类tau蛋白病中的许多异常现象：不溶性tau蛋白的积累、进行性神经细胞死亡、行为缺陷和寿命缩短。
然后，研究人员对蠕虫中的所有基因进行了筛选，以查看随机敲除其中任何一个是否可以阻止这些变化。这种方法使他们首先确定了SUT-2的基因，最近又确定了SPOP的基因。
“当我们在我们的tau蠕虫模型中消除SPOP蛋白时，我们看到tau的积累和进行性神经细胞死亡的显着减少以及行为缺陷和寿命的改善，”Eck说。
Kraemer、Eck和该领域的其他研究人员现在正在研究他们在这种秀丽隐杆线虫模型中的发现是否可以转化为对人类的治疗。第一步是看看抑制这些基因是否可以在该疾病的小鼠模型中产生类似的保护作用。抑制SUT-2基因的研究很有希望，针对SPOP的研究正在进行中。
“我们仍处于开发有效的阿尔茨海默氏症疾病缓解药物的早期阶段，”Kraemer说。“tau抑制剂可能足以治疗单纯的tau蛋白病，但对于阿尔茨海默氏症，我认为我们必须同时抑制tau蛋白和淀粉样蛋白才能获得有效的治疗方法。”