研究表明细菌会劫持神经细胞和免疫细胞之间的串扰导致脑膜炎

研究表明，细菌会劫持神经细胞和免疫细胞之间的串扰，导致脑膜炎。由哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究详细描述了细菌逐步突破大脑保护层——脑膜——并导致脑部感染或脑膜炎这种高度致命的疾病的级联反应。

这项在小鼠身上进行并发表在《自然》杂志上的研究表明，细菌利用脑膜中的神经细胞来抑制免疫反应，并使感染扩散到大脑中。

“我们已经在大脑的保护性边界处发现了一个神经免疫轴，它被细菌劫持导致感染——这是一种确保细菌存活并导致广泛疾病的巧妙策略，”该研究的资深作者、免疫学副教授IsaacChiu说。HMS的Blavatnik研究所。

该研究确定了导致感染的这一分子事件链中的两个核心参与者——一种由神经细胞释放的化学物质和一种被该化学物质阻断的免疫细胞受体。研究实验表明，阻断其中任何一个都可以中断级联并阻止细菌入侵。

如果通过进一步的研究进行复制，这些新发现可能会为这种难以治疗的疾病带来急需的治疗方法，这种疾病通常会使那些幸存下来的人遭受严重的神经系统损伤。

在细菌扩散到大脑深处之前，这种治疗将针对感染的关键早期步骤。

“脑膜是病原体进入大脑之前的最后一道组织屏障，因此我们必须将治疗重点放在这个边界组织上，”该研究的第一作者FelipePinho-Ribeiro说，他曾是Chiu实验室的博士后研究员，现在是圣路易斯华盛顿大学的助理教授。

一种需要新疗法的顽固性疾病

根据美国疾病控制和预防中心的数据，全球每年发生超过120万例细菌性脑膜炎病例。未经治疗，每10名感染者中就有7人死亡。治疗可以将死亡率降低到十分之三。然而，在幸存者中，五分之一会经历严重的后果，包括听力或视力丧失、癫痫发作、慢性头痛和其他神经系统问题。

目前的疗法——杀死细菌的抗生素和抑制感染相关炎症的类固醇——可能无法避免疾病的最严重后果，特别是如果由于诊断延误而延迟开始治疗。

减少炎症的类固醇往往会抑制免疫力，进一步削弱保护并助长感染传播。因此，医生必须取得一个不稳定的平衡：他们必须用类固醇控制破坏大脑的炎症，同时还要确保这些免疫抑制药物不会进一步削弱身体的防御能力。

通用脑膜炎疫苗的缺乏加大了对新疗法的需求。许多类型的细菌可引起脑膜炎，针对所有可能的病原体设计疫苗是不切实际的。

当前的疫苗被配制为仅针对一些已知会引起脑膜炎的更常见细菌进行保护。仅建议某些被认为具有细菌性脑膜炎高风险的人群接种疫苗。此外，疫苗保护作用会在几年后减弱。

Chiu及其同事长期以来一直对细菌与神经系统和免疫系统之间的相互作用以及神经细胞与免疫细胞之间的相互作用如何促进或预防疾病着迷。

Chiu领导的先前研究表明，神经元和免疫细胞之间的相互作用在某些类型的肺炎和破坏肉体的细菌感染中发挥作用。

这一次，Chiu和Pinho-Ribeiro将注意力转向了脑膜炎——他们怀疑神经系统和免疫系统之间的关系在其中发挥作用的另一种情况。

脑膜是三层一层一层的膜，包裹着大脑和脊髓，以保护中枢神经系统免受伤害、损伤和感染。三层中的最外层——称为硬脑膜——包含检测信号的疼痛神经元。

这些信号可能以机械压力的形式出现——来自冲击的钝力或通过血液进入中枢神经系统的毒素。

研究人员精确地将这一最外层作为细菌与保护性边界组织之间初始相互作用的部位。

最近的研究表明，硬脑膜还含有丰富的免疫细胞，而且免疫细胞和神经细胞紧邻——这一线索引起了Chiu和Pinho-Ribeiro的注意。

“当谈到脑膜炎时，迄今为止的大部分研究都集中在分析大脑反应上，但脑膜的反应——感染开始的屏障组织——仍未得到充分研究，”里贝罗说。

当细菌入侵时，脑膜到底发生了什么?它们如何与驻留在那里的免疫细胞相互作用?研究人员说，这些问题仍然知之甚少。

细菌如何突破大脑的保护层

在这项特别的研究中，研究人员专注于两种病原体——肺炎链球菌和无乳链球菌，它们是人类细菌性脑膜炎的主要原因。

在一系列实验中，研究小组发现，当细菌到达脑膜时，病原体会引发一系列事件，最终导致播散性感染。

首先，研究人员发现细菌释放出一种毒素，可以激活脑膜中的疼痛神经元。研究人员指出，细菌毒素激活疼痛神经元可以解释作为脑膜炎标志的严重剧烈头痛。

接下来，激活的神经元释放一种叫做CGRP的信号化学物质。CGRP附着在称为RAMP1的免疫细胞受体上。RAMP1在称为巨噬细胞的免疫细胞表面特别丰富。

一旦化学物质与受体结合，免疫细胞就会被有效地禁用。在正常情况下，一旦巨噬细胞检测到细菌的存在，它们就会立即采取行动攻击、摧毁和吞噬它们。巨噬细胞还会向其他免疫细胞发送求救信号，以提供第二道防线。该团队的实验表明，当CGRP被释放并附着在巨噬细胞上的RAMP1受体上时，它会阻止这些免疫细胞从其他免疫细胞那里募集帮助。结果，细菌增殖并引起广泛感染。

为了证实细菌诱导的疼痛神经元激活是使大脑防御失效的关键第一步，研究人员检查了缺乏疼痛神经元的受感染小鼠会发生什么情况。

当感染两种已知会引起脑膜炎的细菌时，没有疼痛神经元的小鼠会出现不太严重的脑部感染。实验表明，这些小鼠的脑膜具有高水平的免疫细胞来对抗细菌。

相比之下，具有完整疼痛神经元的小鼠的脑膜表现出微弱的免疫反应和更少的激活免疫细胞，表明神经元被细菌劫持以破坏免疫保护。

为了证实CGRP确实是激活信号，研究人员比较了具有完整疼痛神经元的受感染小鼠脑膜组织和缺乏疼痛神经元小鼠脑膜组织中CGRP的水平。

缺乏疼痛神经元的小鼠的脑细胞几乎检测不到CGRP水平，并且几乎没有细菌存在的迹象。相比之下，具有完整疼痛神经元的受感染小鼠的脑膜细胞显示CGRP和更多细菌的水平显着升高。

在另一项实验中，研究人员使用一种化学物质来阻断RAMP1受体，阻止它与CGRP通信，CGRP是激活的疼痛神经元释放的化学物质。RAMP1阻断剂既可作为感染前的预防性治疗，也可作为感染发生后的治疗。

用RAMP1阻滞剂预处理的小鼠脑膜中的细菌减少。同样，与未接受治疗的动物相比，在感染数小时后接受RAMP1阻滞剂并此后定期接受RAMP1阻断剂治疗的小鼠症状较轻，清除细菌的能力更强。

通往新疗法的道路

实验表明，阻断CGRP或RAMP1的药物可以让免疫细胞正常工作并增强大脑的边界防御能力。

阻断CGRP和RAMP1的化合物存在于广泛用于治疗偏头痛的药物中，这种疾病被认为起源于顶层脑膜层，即硬脑膜。这些化合物能否成为治疗脑膜炎新药的基础?研究人员表示，这是一个值得进一步调查的问题。

未来的一项研究可以检查CGRP和RAMP1阻滞剂是否可以与抗生素结合使用来治疗脑膜炎和增强保护。

Pinho-Ribeiro说：“在疾病升级和传播之前，我们发现任何可能影响感染早期脑膜炎治疗的方法都可能有助于降低死亡率或最大限度地减少后续损害。”

更广泛地说，脑膜中免疫细胞和神经细胞之间的直接物理接触为研究提供了诱人的新途径。

Chiu说：“巨噬细胞和疼痛神经元如此紧密地结合在一起，一定有进化的原因。”“通过我们的研究，我们收集了在细菌感染的情况下会发生什么，但除此之外，它们在病毒感染、肿瘤细胞存在或脑损伤的情况下如何相互作用?这些都是重要且引人入胜的未来问题。”

资料来源：英国皇家海军