东方时讯网圣裘德儿童研究医院的科学家透露，人类核糖体解码信使RNA(mRNA)的速度比细菌核糖体慢10倍，但解码更准确。今天发表在《自然》杂志上的这项研究结合了领域领先的结构生物学方法，以更好地了解核糖体的工作原理。科学家们指出了人类这一过程减慢的地方，这将是开发癌症和感染新疗法的有用信息。
核糖体是细胞内的分子机器，负责通过解码mRNA来合成蛋白质。通过对细菌和人类核糖体进行机理研究，研究人员可以了解它们的异同，从而开发药物和了解疾病。
许多抗生素，即我们用来治疗细菌感染的药物，都是通过靶向细菌核糖体起作用的。在人类中，核糖体解码mRNA的准确程度的变化与衰老和疾病有关，代表了治疗干预的潜在点。这对治疗感染和癌症具有重要意义。
“细菌已经被很好地研究了几十年，但我们所做的那种研究，即仔细的机械研究，在人类核糖体上一直缺失，”通讯作者ScottBlanchard博士说，他是St.Jude结构生物学系的.“我们对人类核糖体非常感兴趣，因为这些是寻找癌症和病毒感染(如COVID)新疗法所需要的目标。”
分辨率革命
核糖体使用称为氨酰转移RNA(tRNA)的分子作为底物来解码mRNA。解码过程涉及几个不同的步骤。
研究人员采用单分子荧光共振能量转移(smFRET)和低温电子显微镜(cryo-EM)等方法来检查人类核糖体解码机制。单分子成像为研究人员提供了有关事物发生速度的信息。
因此，在这种情况下，人类核糖体在解码过程中通过不同步骤的速度有多快。Cryo-EM为研究人员提供了结构信息。因此，人类核糖体的外观如何或它在每个步骤中的构象(形状)是什么。通过结合这两种方法，科学家们获得了与细菌相比这些过程在人类身上发生的速度有多快的信息，以及他们观察到的任何差异的潜在结构原因。
“我们想知道人类核糖体读取遗传密码的速度有多快，它找到与mRNA互补的tRNA的速度有多快，”圣裘德结构生物学系的共同第一作者MikaelHolm博士说。“我们发现人类核糖体的这个过程比细菌慢了大约10倍。但这种减慢增加了准确性，因为人类核糖体在翻译代码方面比细菌核糖体更准确。”
具体来说，研究人员发现，虽然人类和细菌都解码mRNA，但解码过程中氨酰-tRNA运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，并且明显更慢。
这些差异源于人类核糖体和人类延伸因子eEF1A中的结构元素，它们共同负责为每个mRNA密码子(序列片段)忠实地整合正确的tRNA。核糖体和eEF1A内构象变化的不同性质和时间可以解释人类核糖体如何获得更高的解码精度。
“通过我们的低温EM结构研究，我们能够将人类核糖体结构解析为原子分辨率，这揭示了人类核糖体中存在的前所未有的特征，例如rRNA和蛋白质修饰、离子和溶剂分子，”共同第一作者KundhavaiNatchiar说。，博士，圣裘德结构生物学系。
“这些特征很好地描述了药物分子与人类核糖体相互作用的分子基础，这对于基于人类核糖体的药物设计和发现是必不可少的。”
当场被捕
研究人员还准确指出了人类核糖体中解码过程的哪一步减慢了。核糖体选择正确tRNA的过程有两个步骤：初始选择和校对选择。第二步，校对选择，是核糖体第二次检查它选择了正确分子的地方。这是人类比细菌慢10倍的步骤。
想一想体操运动员，他们在练习时在垫子上将自己扭曲成不同的形状。这类似于核糖体如何转变为各种构象以达到不同的结果。研究表明，人类核糖体经历的许多构象体操不存在于细菌核糖体中，因此可能与校对选择过程的放缓有关。
研究人员还发现，有几种药物针对的是校对选择过程，而不是初始选择。因此，这些药物没有击中人类和细菌之间相似的步骤，而是专注于最不同、最慢的步骤。
“在结构生物学中，大分子机器的单一快照并不总是足以解释它的功能，”圣裘德结构生物学系的共同第一作者EmilyRundlet博士说。
“通常，回答你的生物学问题所需的快照不是最稳定的分子形式，而是短暂且难以捕获的。将smFRET和低温EM结合使用将时间维度带入结构生物学，这使我们能够可视化人类解码的重要瞬态中间步骤，并在一个新的水平上理解不同的机制。”