东方时讯网威斯康星大学麦迪逊分校药学院的研究人员设计和合成的一种新型抗病毒化合物在小鼠体内对两种对人类有害的破坏性脑炎病毒非常有效。
威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员与路易斯维尔大学的细胞病毒学家和田纳西大学健康科学中心进行动物功效研究的研究人员合作开发了这种化合物，一种称为BDGR-49的喹唑啉酮。多学科团队发现BDGR-49可以保护感染了致命东方马脑炎病毒(EEEV)或委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)的小鼠。
研究人员在4月12日发表于《科学转化医学》的一项研究中描述了BDGR-49及其在小鼠模型中对抗EEEV或VEEV致死性感染的功效。
“跨学科和能力的合作是这一发现的关键，”领导发现和优化工作的威斯康星大学麦迪逊分校药学教授和合成药物化学家JenniferE.Golden说。UTHSC教授ColleenJonsson在老鼠身上测试了这种化合物。路易斯维尔预测医学中心微生物学和免疫学教授DonghoonChung进行了进一步的病毒学研究。
该团队发现BDGR-49有效抑制EEEV和VEEV，并且在小鼠中耐受性良好。该化合物为感染EEEV的动物提供了重要的保护。同时，它不仅可以全面保护VEEV感染的小鼠，还可以作为感染后数日的治疗手段。
“多年来，我们一直在研究一种不同的化合物结构，”Golden说。“从早期工作中产生的化合物对于理解如何构建更好的抗病毒化合物类非常关键，该类化合物可以很好地对抗VEEV和EEEV——最终为BDGR-49的设计和发现提供了路线图。”
这种抗病毒化合物的一个重要特征是它能够进入这些病毒造成损害的大脑，而其他关键属性包括与Golden和她的合作者开发的早期原型相比，它具有更高的稳定性、效力和功效。基于耐药性研究，BDGR-49有效地阻止了这些病毒自我复制，这表明它通过破坏复制所需的病毒机制来运作。
马脑炎病毒被归类为新世界甲病毒，通过蚊子叮咬传播，可感染大脑，导致人类和马匹的神经系统影响、严重疾病和死亡。目前没有FDA批准的疫苗或治疗方法专门用于预防或治疗人类甲病毒感染。
EEEV感染的症状包括发烧、头痛、发冷和呕吐。严重感染可导致癫痫发作、昏迷和死亡。大约三分之一因EEEV感染而发展为脑炎(脑部炎症)的人死亡，而许多康复者遭受永久性神经系统影响。
尽管东部马脑炎的爆发很少见，在美国平均每年发生11起病例，但2019年在9个州爆发的疫情导致38例确诊病例、19例死亡和幸存者的神经系统影响。
委内瑞拉马脑炎的死亡率要低得多，仅为1%，但疫情可能会影响数千人，最常发生在中美洲和南美洲。虽然昆虫叮咬是这些感染的典型来源，但也有人担心这些病毒可能被用作生物武器。
十多年来，该团队一直在针对VEEV和EEEV开发和优化化学结构。Golden、Jonsson和Chung是位于UTHSC的脑炎甲病毒治疗卓越中心的共同研究员。该中心的创建是为了改进在Golden实验室发现的早期小分子化合物的特性和活性，并将它们开发成可以在人体中研究的VEEV和EEEV临床候选化合物。
“我们的武器库中没有针对任何人类甲病毒感染的经批准的预防或治疗选择，因此我们的目标是开发一种对人类安全有效的针对VEEV和EEEV的药物，”Golden说。“虽然还有很多工作要做，但BDGR-49的发现是实现这一目标的一项了不起的成就，基于该化合物的药物样特性和防止动物死于这些感染的能力。”
该团队正在高级临床前研究中评估BDGR-49，同时扩大对其抗病毒特性的理解。由于EEEV和VEEV等RNA病毒容易发生突变，它们可能会在没有警告的情况下演变成更具致命性或可传播性的版本，从而导致广泛感染。
Golden说：“我们必须针对具有大流行潜力的病毒制定这些对策，这样我们才不会发现自己没有做好应对爆发的准备。”“我们可以做得更好，我们打算在VEEV、EEEV和其他相关病毒方面尽可能广泛地利用这一发现。”