东方时讯网丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒都会攻击肝脏，最终导致致命的肝硬化或癌症。但是，虽然抗病毒药物可以治愈95%的HCV感染，但它的表亲HBV长期以来一直没有有效的治疗方法。因此，每年有近100万人死于HBV。
现在，来自洛克菲勒的查尔斯·M·赖斯实验室的研究人员——因开发和研究HCV的开创性新方法而获得2020年诺贝尔生理学或医学奖——开发了一种在实验室中研究HBV的方法，该方法避开了病毒的典型复制过程，允许在其生命周期的关键部分更清晰地了解其行为和特征。长期以来，这种观点一直模糊不清，阻碍了研究人员改进药物治疗，更不用说找到治愈方法了。
正如莱斯实验室在HCV上的工作揭示了该病毒的弱点一样，希望这种新方法也能对HBV产生同样的作用。
“研究整个病毒生命周期很重要，因为每一步对于病毒如何传播和感染新细胞都很重要，”莱斯大学病毒学和传染病实验室的助理研究员、ScienceAdvances上的论文描述了他们的结果。“这些步骤中的任何一个都可能被漏洞利用。”
出了名的难学
尽管对肝脏有亲和力，但HBV和HCV却截然不同。它们来自不同的家族，具有不同的基因组成——HBV是一种DNA病毒，而HCV是一种RNA病毒——而HBV的大小只有HCV的三分之一左右，具有独特的基因结构，这使得研究更具挑战性.
但它们确实有一些共同特征。一旦感染生根，它们既容易传播又难以摆脱。大约2.96亿人患有慢性HBV感染，这种感染通常没有症状，直到肝病发展到基本上无法治愈为止。
与HCV不同，目前的HBV疗法可能会导致无法忍受的副作用或影响有限，从而导致终生药物治疗。虽然有一种有效的疫苗可以阻止新的HBV感染，但它对现有的疫苗无能为力。
由于一些原因，进展缓慢。一是众所周知，HBV很难在实验室中培养。“目前尚不清楚原因，因为它在自然界中是一种极其有效的病毒，”施耐德说。HBV及其近亲起源于4亿年前，能够感染多种动物。
另一个是实验室中常用于研究HBV的方法受到来自HBVDNA和质粒的背景噪音的困扰。其结果是大量的基因模糊性使得很难清楚地看到病毒的特性。“质粒发出的噪音太多了，很难区分复制病毒和质粒所产生的东西，”第一作者、赖斯实验室研究员YingpuYu说。“这就像将点燃的蜡烛扔进篝火，然后试图研究蜡烛的火焰。”
科学家们已经尝试了一些变通方法来解决这个问题，但赖斯想到了一个成功的想法：在这个过程的后期使用RNA激发病毒的生命周期，这可能会让他们避免所有的DNA噪音。
在通往潜在治愈之路上
与其他病毒一样，HBV劫持细胞的分子机制以进行繁殖，但其过程有点不寻常。一旦进入细胞核，它就会使用该机制首先将其DNA转录为RNA，然后将其转化为一种新的病毒基因组，称为共价闭合环状DNA(cccDNA)。正是这些cccDNA基因组非常难以摆脱。
如果他们能够在HBV产生cccDNA之前启动它的生命周期，那可能会让他们清楚地了解HBV成为肝脏慢性破坏性租户的能力的核心过程。
由于HBV的体积很小，它几乎没有参与复制过程的RNA转录本。一个被证明是关键：前基因组RNA。先前的研究表明，pgRNA能够在感染鸭子的HBV亲属中引发复制。他们想知道是否也可以用它来激发人类HBV的复制周期。
有效。首先通过培养的细胞，然后在小鼠模型中，他们能够使用病毒的RNA启动病毒cccDNA的生产，从而消除背景噪音。
随着他们继续利用这一策略，他们使用了一种称为深度突变扫描的计算方法来寻找赋予抗病毒药物耐药性的HBV突变。Yu说，他们已经发现了几种，其中一些已在受感染的患者中检测到，但以前从未在有意培养的细胞培养物中检测到。
新平台在开发新疗法或治愈HBV方面具有巨大潜力，就像Rice的方法对HCV的作用一样。尽管如此，还需要进行更多的研究。
Schneider说：“任何你可以影响那个生命周期并阻止这种病毒复制和传播到新细胞的地方都可能成为新药的潜在目标。”“目前还不清楚正确的疗法组合会是什么样子。目前我们所知道的是，我们所拥有的疗法并没有起到作用。”