三肽治疗非人类灵长类动物的脂肪肝

一项新报告的研究结果证实，密歇根医学院的研究人员开发的一种氨基酸化合物成功治疗了非人类灵长类动物的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。研究结果表明，化合物DT-109可以逆转脂肪堆积并防止NASH小鼠和灵长类动物模型肝脏中的疤痕形成。

“多年来，科学家们一直在尝试开发一种治疗NASH的药物，但许多尝试都未能显示出改善或在临床试验中引发了安全问题，”医学博士EugeneChen说，他是FrederickGLHuetwell心血管教授密歇根大学医学院医学博士。“NASH正在以惊人的速度上升，我们的候选药物DT-109成功治疗了非人类灵长类动物，使我们比以往任何时候都更接近治疗数百万患有这种疾病的人。”

报告了他们在细胞代谢中的发现“DT-109改善了非人类灵长类动物的非酒精性脂肪性肝炎”，资深作者Chen及其同事总结道，“我们的研究描述了一个高度可转化的NASH模型，并强调了对DT-109进行临床评估的必要性。”

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其更严重形式NASH的全球患病率正在以研究人员指出的“惊人速度”增加，NAFLD的总体患病率估计为32.4%，最高可达6.5%受NASH影响的普通人群。“NAFLD和NASH已成为全世界慢性肝病的主要原因，并与心血管、癌症和肝脏相关死亡率增加有关，”他们说。

NASH是非酒精性脂肪性肝病的第二阶段，会导致肝脏形成疤痕和发炎。虽然脂肪肝可以通过运动和营养干预来治疗，但NASH造成的肝损伤更为持久。它已成为慢性肝病的首要原因，与NASH相关的肝硬化现在是肝移植最常见的原因之一。然而，仍然没有针对该疾病的药物治疗。作者指出：“虽然目前正在对多种化合物进行NASH评估，但许多化合物要么未能显示出改善作用，要么在临床试验中引发了安全隐患。”“开发NASH药物的一个主要障碍是未能将临床前研究的发现转化为临床环境。”

Chen和他的团队开发了基于甘氨酸的三肽-(Gly-Gly-Leu)-DT-109，用于治疗非人类灵长类动物的NASH脂肪肝和NASH。

虽然数百种化合物已成功治疗小鼠NASH，包括DT-109，但正如Chen所指出的，小鼠NASH模型是有限的，因为并非人类疾病的所有方面都在小鼠身上得到准确反映，因此不容易转化为诊所。该研究小组的NASH非人类灵长类动物模型，使用多组学分析研究得到证实，是首批完成这一壮举的模型之一。“......通过筛选易患NASH的猴子，利用新开发的NASH饮食，并结合生化、组织学和转录分析，我们在食蟹猴中建立了一个与人类疾病非常相似的NASH模型。”

通过对非人类灵长类动物和小鼠的研究，研究人员证实，使用DT-109治疗可通过刺激脂肪酸(FA)降解和抗氧化剂形成来逆转脂肪堆积并防止纤维化进展。“……无偏见的转录组学和蛋白质组学与组织学和生化验证的结合表明，DT-109诱导FA降解并抑制非人类灵长类动物的促炎和纤维化反应，”作者说。该三肽还抑制石胆酸(LCA)的产生，石胆酸是一种与非酒精性脂肪肝疾病密切相关的有毒次级胆汁酸(BA)。“……非靶向和靶向代谢组学显示，使用DT-109治疗可降低NASH期间的循环BA，最显着的是减少继发性和肝毒性BA，

注意到他们研究的一些局限性，研究人员得出结论，“总而言之，DT-109在NASH中的治疗潜力需要作为单一疗法或与其他候选药物的联合疗法进行临床评估。”

“随着临床前模型的这一重大突破，我们现在可以考虑在未来的临床试验中评估DT-109作为治疗NASH的潜在候选药物，”共同通讯作者、心血管医学研究副教授张继峰博士说。在密歇根医学。“随着数百万人患有NASH，对有效治疗的需求比以往任何时候都更加紧迫。”

报告的研究是通过国际合作完成的，其中包括西安交通大学医学部实验动物中心和北京大学医学部心血管科学研究所的科学家。Chen是化合物DT-109的发明者，该化合物已获得密歇根大学的专利，并授权给DiapinTherapeutics进行进一步开发。Chen和大学拥有Diapin的所有权权益。