东方时讯网西奈山伊坎医学院的研究人员对死后脑组织进行的研究发现，患有可卡因使用障碍 (CUD) 的人在两个大脑区域表现出基因表达变化，即与奖赏相关的伏隔核 (NAc) 和尾状核 (CN)，它与调节习惯的形成有关。
该团队的发现得到了他们对来自可卡因自我给药小鼠模型的转录组数据的分析的支持，这表明 CUD 中存在进化上保守的基因网络。研究还发现，与精神分裂症和重度抑郁症 (MDD) 相关的基因在 CUD 中失调，表明这两种复杂的疾病可能会招募一些相同的基因调节和神经回路系统。相反，与在阿片类药物使用障碍 (OUD) 上发表的数据集中发现的相比，该研究强调了与 CUD 相关的 NAc 内转录异常的差异。
研究人员表示，集体发现可能有助于开发针对 CUD 的靶向治疗。“总的来说，这些发现代表了我们对可卡因使用障碍中分子异常的理解取得了相当大的进步，并为未来的研究提供了非常有价值的资源，”纳什家庭神经科学教授、医学博士 Eric J. Nestler 说。弗里德曼脑研究所，伊坎西奈山学术事务主任，西奈山卫生系统首席科学官。“……我们在两个大脑区域都发现了许多与 CUD 相关的已知变化，但由于队列的规模(大脑数量)、它们的质量以及 RNA 测序的综合性质，我们还能够发现大量的以前不知道的变化，”内斯特勒告诉创。“这些发现现在反过来为未来更好地理解 CUD 和开发更有效的治疗方法提供了模板。”
Nestler 是研究人员在Science Advances上发表的论文的高级作者，该论文的标题为“人类可卡因使用障碍和小鼠可卡因给药障碍中纹状体基因网络的会聚异常”。在他们的论文中，该团队得出结论，“总的来说，这项研究提供了与人类使用可卡因相关的转录特征的全面分子描述，并强调了动物模型在获得对保守纹状体基因网络的神经元亚型特异性功能的机制洞察方面的有效性驱动 CUD 的分子改变。”
CUD 是一种慢性、复发性脑部疾病，目前尚无 FDA 批准的药物治疗。正如作者评论的那样，CUD 代表了一个与高发病率和死亡率相关的主要公共卫生问题。“CUD 是一种顽固的综合症，药物过量死亡率上升代表着一场严重的公共卫生危机，给患者和社会带来了巨大的个人和经济成本……在美国，可卡因过量死亡率显着上升——几乎是过去的三倍——过去十年，”他们说。
虽然假设大脑奖励和激励中心的基因表达调节在定义成瘾的持续行为变化中起着关键作用，但对这些回路中由长期使用可卡因引起的适应不良基因活动的了解仍然有限，并且CUD 的基础。“虽然反复使用可卡因的生物学效应一直是动物模型临床前研究的主要焦点，但对 CUD 的了解仍未完全了解，并且对人类大脑中与可卡因相关的分子改变表征 CUD 的洞察力很窄，”研究人员表示。
为了解决现有的知识差距，研究人员对来自 25 名患有 CUD 的个体和 20 名匹配的对照受试者的腹侧 (NAc) 和背侧 (CN) 纹状体死后组织进行了 RNA 测序 (RNA-seq)。他们旨在表征两个大脑区域内基因表达的转录组范围变化，并识别差异表达的转录本 (DET)。研究人员指出，NAc 和 CN 是“与 CUD 密切相关”的纹状体大脑区域。Nestler 向GEN进一步解释, “获取 CUD 患者的大脑进行研究是一项挑战。我们从我们的合著者 Deborah Mash 的杰出工作中受益匪浅，她收集了我们使用的大脑。如果可以在死亡后不到 12-24 小时内将死后的人脑组织固定和冷冻，并且死因是突然的(以避免在长期患病期间发生大脑变化)，那么死后的人脑组织是最有用的。并拥有对类似人口统计数据和死因进行健康控制的大脑。该系列的可用性使当前的研究成为可能。”
根据他们建议的迄今为止最大和最多样化的队列生成的数据，该团队发现观察到的 NAc 和 CN 的变化是吸毒成瘾持续行为异常的关键因素，发生是因为可卡因的使用引发一系列化学反应，导致这两个大脑区域中一些受影响基因产生的 mRNA 数量增加，而其他基因的活性降低。
基因表达水平的变化，以及 mRNA 产生量的变化，会导致蛋白质产生量的变化。研究小组发现两个大脑区域中表达的 RNA 之间存在显着重叠，表明这些分子变化可能是可卡因使用障碍的发展和维持的关键。他们的研究结果表明，神经炎症过程受到抑制，突触跨膜转运蛋白和离子型受体——控制神经细胞在大脑中如何相互交流的蛋白质——在 CUD 患者的纹状体中得到丰富。
可卡因增加突触处神经递质多巴胺的数量，或两个脑细胞之间的连接处，电信号被转换为化学信号。研究小组发现，通过这样做，可卡因引发了一系列事件，激活了大脑中称为环状 AMP 的化学信使，然后引发了基因表达的变化。正如作者指出的那样，“我们的研究结果进一步支持了可卡因反应基因参与物质使用障碍易感性的假设，因为我们发现在患有 CUD 的个体中上调的 DET 和与冒险行为相关的基因趋同。 ”
伊坎西奈山神经科学讲师 Philipp Mews 博士和该论文的共同第一作者，以及神经科学博士生 Ashley M. Cunningham 进一步指出，“除了对可卡因分子变化的新见解外，使用 confers，我们发现患有可卡因使用障碍的人与精神分裂症和重度抑郁症相关的基因失调，这表明这些疾病可能共享一些潜在的基因调节和神经回路系统。” Nestler 扩展到GEN，“目前诊断出的所有精神疾病都是综合症，而不是特定疾病。综合症是许多具有相同症状的不同病因的疾病的集合。我们在 CUD 中看到的大脑基因表达异常与控制其他精神疾病风险的基因组序列变异之间的部分重叠表明，许多精神障碍的遗传素质之间存在相当大的重叠。基因研究也得出了同样的结论，更直接地表明了可遗传素质的重叠。”
重要的是，Mews 补充说，“……转录异常——特别是在可卡因使用障碍患者的伏隔核中受到抑制的神经炎症反应——与阿片类药物使用障碍引起的促炎级联反应方向相反。观察到两种物质使用障碍中的每一种都产生了明显的分子变化，这对于开发针对可卡因使用障碍的有针对性的有效治疗方法可能很有价值。” Nestler 对GEN评论道，“……我们看到两种疾病之间的炎症通路存在重大差异，这是出乎意料的。这一发现突出了 CUD 和 OUD 之间的差异，以及有助于其中一种疾病或另一种疾病的不同类型的治疗方法。”
由于很难直接研究可卡因等药物如何影响人脑，研究人员经常使用动物模型来研究它们的影响。然而，一个关键问题是，从这些动物模型中学到的东西是否可以外推到使用可卡因的人大脑中发生的事情。“我们的研究团队研究了在小鼠身上进行的研究，这些小鼠有机会自我服用可卡因，并将由此产生的分子变化与可卡因使用障碍患者死后脑组织中观察到的分子变化进行比较，”内斯特勒说。“我们的分析揭示了小鼠和人类大脑基因表达谱的惊人相似变化，验证了使用小鼠模型研究可卡因使用障碍的病理生理学基础。”
他进一步向GEN解释说，“我们表明，在患有 CUD 的人类的 NAc 中看到的大量分子异常在自我服用可卡因的小鼠中得到了复制。这为该小鼠模型提供了迄今为止最有力的验证，并表明来自小鼠模型的见解可用于更好地理解和治疗 CUD ……我们正在利用几项主要发现并探索利用它们进行新疗法的方法。 ”