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精神分裂症患者的大脑表现出异常的12小时循环基因活动

匹兹堡大学医学院的研究人员报告了人类大脑中12小时基因活动周期的第一个证据。该研究评估了死后脑组织中的基因表达,表明与没有精神病学诊断的个体的脑组织相比,精神分裂症患者死后大脑中的一些12小时节律缺失或发生了改变。

该团队在PLOSBiology上发表的论文的合著者ColleenA.McClung博士说,“我们发现人脑不仅在基因表达方面具有昼夜节律(24小时),而且在许多方面也具有12小时节律。对细胞功能和神经元维持很重要的基因。许多这些基因表达节律在精神分裂症患者中丢失了,并且线粒体相关转录物的节律时间发生了巨大变化,这可能导致一天中最需要细胞能量的时候线粒体功能不理想。”

由MadelineR.Scott博士领导的研究人员在一篇题为“人类背外侧前额叶皮层转录本表达的十二小时节律在精神分裂症中发生了改变”的论文中报告了他们的结果,他们在文中评论道,“这些发现表明大脑中的12小时节律与基本细胞功能所必需的过程相关——并且可能是计时过程的基础,以便在不需要时最大限度地利用资源和储备能量……未来的研究将确定这些发现对最佳大脑健康和病理生理学的功能影响脑部疾病。”

这组作者解释说,生物节律允许从细菌到人类的各种生物体在光/暗循环中预测和响应环境变化。“这些节律发生在许多尺度上,从季节到几天再到几小时,而且在过去几十年中,昼夜节律在健康和疾病中的重要性变得越来越明显,特别是在精神疾病的背景下。”

然而,对于比通常的24小时节律更短的周期,大脑中的基因活动(健康与否)几乎一无所知。长期以来,人们一直在沿海海洋动物中观察到十二小时(12h)的超电节律,这些动物的行为必须与海洋潮汐保持一致。最近的研究还确定了动物基因表达的12小时节律,包括蛔虫模型生物C.elegans、老鼠和橄榄狒狒,该团队指出。“人类行为的各个方面(睡眠模式、认知表现)和生理学(体温、血压、偏头痛发作、循环激素水平)也表现出12小时的节律,”他们指出。然而,尚无研究测量人脑中的12小时节律,并且尚不清楚显示12小时节律的过程是否受分子超电节律调节。“对超电节律知之甚少,包括它们在人脑中的普遍程度,以及它们是否在患有精神疾病的受试者中被破坏,”研究人员表示。“所以,

他们继续说,精神分裂症(SZ)是一种慢性神经精神疾病,影响全球超过2000万人,是导致残疾的主要原因。例如,已知精神分裂症患者在几种类型的24小时昼夜节律中存在紊乱,包括睡眠/觉醒周期、激素水平和大脑前额叶皮层的基因活动。为了在精神分裂症患者的死后大脑中寻找12小时的转录节律,该团队使用了一种称为死亡时间(TOD)分析的方法,该方法根据死亡时间跨24小时组织基因表达数据对象死亡的那天。这种方法可以帮助识别与特定大脑区域相关的基因表达节律模式的显着变化。

他们的研究发现,在没有精神病学诊断(NP)的个体的大脑背外侧前额叶皮层中,转录本的12小时节律在睡眠/觉醒转换(大约上午9点/下午)或静止时间(大约下午3点/上午)达到峰值.他们在大脑的这个区域发现了许多基因,这些基因表现出这种12小时的活动节律。其中,与神经元之间建立联系相关的基因活动水平在下午/晚上达到峰值,而与线粒体功能(以及细胞能量供应)相关的基因活动水平在早上/晚上达到峰值。

相比之下,精神分裂症患者的死后大脑中含有较少的具有12小时活动周期的基因,而与神经连接相关的基因则完全缺失。“……据我们所知,这项研究首次确定了人脑转录本表达的12小时节律,”该团队指出。“这些节律与基本的细胞过程有关……然而,在SZ,具有12小时节律的转录本数量大幅减少……患有精神分裂症(SZ)的受试者在与未折叠蛋白反应和神经元相关的基因中失去了12小时节律结构维护。”此外,尽管精神分裂症大脑样本中的线粒体相关基因确实保持了12小时的节律,但它们的活动并未在正常时间达到峰值。在精神分裂症的大脑中,研究小组发现,

该团队表示,这些异常节律是否是精神分裂症行为异常的基础,或者它们是否由药物、尼古丁使用或睡眠障碍引起,应在未来的研究中进行检查。“我们的发现最符合专用12小时时钟的想法,但未来需要在细胞和动物模型中开展工作来证实这一点。”

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