东方时讯网治疗肺炎的尝试通常集中在引起肺炎的病原体上。然而，在柏林夏里特医学院，研究人员一直在探索一种不同的方法。他们正试图加强由肺部血管执行的屏障功能。研究人员指出，这些血管是肺炎中液体的来源——可导致肺水肿和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的液体。
领导研究人员的科学家、Charité生理学研究所所长WolfgangKuebler教授表示，由于SARS-CoV-2和肺炎球菌等病原体继续造成如此大的破坏，因此需要一种新方法。当这些病原体引起感染时，肺部血管的渗透性会变得非常好，以至于空气空间充满液体而不是空气，从而减少气体交换。获得足够的氧气变得很困难。
“尽管采用了最先进的医疗程序，但大约40%的ARDS患者死于重症监护室，”Kuebler观察到。“问题是抗生素、抗病毒药和免疫调节疗法很少能起到很好的作用。这就是为什么我们在研究中采用了一种非常不同的方法。”
Kuebler及其同事揭示了导致肺部屏障失效和液体积聚的分子机制。然后，科学家们利用这些机制确定了一种潜在的新疗法：一种名为ivacaftor的囊性纤维化药物。该药物是囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)的增效剂，在实验室实验中被证明是有效的，这使人们有希望将其用于治疗肺炎，而不管引起肺炎的病原体是什么。
这项工作最近在《科学转化医学》杂志上发表，文章标题为“内皮CFTR的缺失导致肺部感染中的屏障失效和水肿形成，并且可以通过CFTR增强来靶向。”
“[我们]确定内皮细胞CFTR的丢失是导致肺炎诱发的ARDS肺屏障衰竭的重要病理机制，”该文章的作者写道。“分别在人或小鼠肺组织中离体或体内感染肺炎链球菌后，CFTR下调。”
“在野生型小鼠感染肺炎链球菌后，CFTR增效剂ivacaftor可防止肺CFTR丢失、水肿和蛋白质渗漏，”他们继续说道。“Ivacaftor阻止了患有肺炎的小鼠肺部的CFTR损失，因此可能代表了因严重肺炎而患有ARDS的人的一种可能的治疗策略。”
CFTR氯离子通道主要存在于我们呼吸道的粘膜细胞中。在那里，它在保持我们的粘液稀薄方面发挥着重要作用，这样它就可以很容易地排出。研究人员现在首次表明，肺部血管中的细胞也有CFTR，并且它在肺炎中的存在显着减少。
为了找出CFTR在肺血管中的作用以及当氯离子通道丢失时在分子水平上发生了什么，研究人员用一种抑制剂阻断了该通道并控制了细胞中氯离子的数量。然后他们使用了一种称为免疫荧光成像的特殊成像技术。
“我们看到抑制CFTR引发了分子级联反应，最终导致肺部血管开始渗漏，”主要作者、生理学研究所Kuebler团队的博士后LastiErfinanda博士说。“因此，CFTR实际上确实在肺水肿的发展中发挥了非常关键的作用。”
该研究的发现表明，CFTR的丢失导致氯离子在细胞中积聚，因为它停止从细胞中运出。过量的氯化物会触发信号，最终导致钙不受控制地通过钙通道流入细胞。
“钙浓度的增加会导致血管细胞收缩——就像钙对肌肉细胞的影响一样，”Kuebler解释说。“这会导致细胞之间出现间隙，从而使液体从血管中溢出。因此，氯离子通道对于维持肺血管的屏障功能至关重要。”
研究小组随后提出了另一个问题：它们如何减轻或预防肺炎引起的肺血管氯离子通道丢失?为了回答这个问题，研究人员使用了一种被归类为CFTR调节剂且目前用于治疗囊性纤维化的治疗剂。
在囊性纤维化患者中，基因突变会阻止CFTR氯离子通道在气道粘膜细胞中正常工作，从而导致粘液非常粘稠。“Ivacaftor是一种增加氯离子通道开放机会的药物，这有助于粘液流过呼吸道，”Erfinanda解释说。“我们想看看它是否也会对肺部血管中的细胞产生积极影响。”
Ivacaftor确实使氯离子通道更加稳定：与通常由肺部炎症过程引起的相比，它导致通道中的降解更少。对动物模型的实验显示了同样的效果：用依伐卡托治疗增加了重症肺炎存活的可能性，减少了肺损伤，并且导致比没有药物治疗更轻微的症状和更好的一般状况。
“我们真的没想到它会这么好用，”Kuebler说。“我们希望我们的发现将为临床试验铺平道路，以测试CFTR调节剂对肺炎患者的疗效。如果这种有希望的、不依赖于病原体的疗法进入临床实践，它可以使大量患者受益，并防止肺炎危及生命——即使是在未知病原体的情况下。”
Kuebler和他的团队现在正在规划旨在开发基于CFTR信号通路的其他潜在疗法的研究项目。他们还将研究哪些患者患ARDS的风险较高，因此他们可以为这些患者提供预防性的个性化治疗。