东方时讯网患有唐氏综合症(DS)的人的大脑会发展出与阿尔茨海默病(AD)相关的相同神经退行性缠结和斑块，而患有DS的人通常会在四五十岁时表现出神经退行性疾病的迹象。加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员进行的一项新研究表明，DS中的tau蛋白缠结和斑块是由与AD相关的相同β淀粉样蛋白(Aß)和tau朊病毒驱动的。
该研究表明，更好地理解DS如何能够对AD的发展产生新的见解。“这里有两种疾病——唐氏综合症和阿尔茨海默氏病——它们的病因完全不同，但我们看到的是相同的疾病生物学。这真的很令人惊讶，”该研究的资深作者、医学博士StanleyPrusiner说，他因发现朊病毒而于1997年获得诺贝尔奖。
Prusiner及其同事在一篇题为“唐氏综合症神经发病机制中的Aβ和tau朊病毒特征”的论文中报告了他们在PNAS中的最新发现，他们在文中得出结论，“与其他人一致，我们建议对患有DS的人进行研究可能有助于阐明sAD的发病机制，因为神经病理学和朊病毒感染性与sAD[散发性AD]中发现的非常相似，AD的主要形式。”
作者写道，唐氏综合症是由21号染色体的额外拷贝引起的，是人类最常见的染色体疾病。“在美国，大约有400,000人患有DS，全世界大约有540万人。”年龄超过40岁的DS患者通常会患上类似于阿尔茨海默病的进行性痴呆。
朊病毒开始时是正常的蛋白质，会变得畸形并自我繁殖。它们通过迫使正常蛋白质采用相同的错误折叠形状，像感染一样在组织中传播。一段时间以来，人们就知道唐氏综合症和阿尔茨海默氏症中都存在Aß斑块和tau蛋白缠结。在这些疾病中，Aß和tau朊病毒在大脑中积聚，导致神经功能障碍，通常表现为痴呆症。“在过去的二十年里，大量研究表明Aβ和tau蛋白都采用了朊病毒的致病性、自我繁殖的构象特征，”该团队指出。“在神经细胞内和神经细胞之间传播的自我延续过程中，朊病毒诱导了额外拷贝的幼稚蛋白(例如Aβ或tau)的错误折叠……”
根据美国国家老龄化研究所的数据，到40岁时，大多数DS患者都会出现Tau缠结和Aß斑块，其中至少50%的人会随着年龄的增长而发展为AD。APP是21号染色体上的众多基因之一，它编码β淀粉样蛋白的主要成分之一。有了额外的基因拷贝，患有唐氏综合症的人就会产生过多的APP，这或许可以解释为什么他们会在生命早期形成淀粉样斑块。“Aβ斑块和tauNFT被认为是大多数40岁以上DS患者的常见神经病理学特征，”作者继续说道。“Aβ斑块和NFT的解剖学分布和生化特性与AD相似，这被认为导致大约三分之二患有DS的老年人出现进行性痴呆和相关生物标志物的变化。”
之前已经证明AD的神经退行性特征是由朊病毒引起的，研究人员想知道唐氏综合症患者的大脑中是否存在相同的异常蛋白质。加州大学旧金山分校研究所所长Prusiner指出，对阿尔茨海默病患者大脑中的这些斑块和缠结进行了广泛的研究，但要辨别大脑中哪些变化来自老年，哪些来自朊病毒活动，可能具有挑战性神经退行性疾病，威尔神经科学研究所的一部分。“因为我们在更年轻的唐氏综合症患者身上看到了相同的斑块和缠结病理学，研究他们的大脑可以让我们更好地了解疾病形成的早期过程，在大脑变得复杂之前衰老过程中发生的变化，“他说。“理想情况下，您需要针对这些早期阶段的疗法。”
该团队对他们在阿尔茨海默氏症研究中使用的新型检测方法进行了改进，研究了从世界各地的生物库中获得的已故唐氏综合症患者的捐赠组织样本。在来自19岁至65岁的捐赠者的28个样本中，研究人员能够在几乎所有样本中分离出可测量的Aß和tau朊病毒。“我们从DS脑匀浆中选择性地沉淀Aβ和tau朊病毒，并使用细胞生物测定法测量了朊病毒的数量，”他们解释说。“在28名年龄从19岁到65岁不等的患有DS的已故捐献者的大脑提取物中，我们发现几乎所有DS大脑都具有易于测量的Aβ和tau朊病毒水平。”
结果还证实，不仅朊病毒参与了唐氏综合症中的神经变性，而且Aß还推动了含有tau蛋白和淀粉样斑块的神经原纤维缠结的形成，这种关系曾被怀疑但尚未得到证实。“该领域长期以来一直试图了解这两种病理学之间的交叉点，”第一作者CarloCondello博士说，他也是加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的成员。“唐氏综合症病例证实了这个想法;现在你有了驱动Aß的额外染色体，并且染色体上没有tau基因。所以，真正是通过增加Aß的表达来启动tau蛋白的产生。”
作者进一步写道，“我们的研究结果表明，患有DS的人的大脑同时具有Aβ和tau朊病毒，这似乎与在AD的散发性和家族性形式中积累的两种朊病毒没有区别......发现Aβ和tau朊病毒在DS和AD中呈正相关，这与遗传和实验研究非常吻合，这些研究认为Aβ朊病毒在AD发病机制的早期出现，并且这些朊病毒引发随后的tau朊病毒形成。”
Condello说，新报告的研究结果提供的新见解，以及其他研究唐氏综合症患者大脑的研究结果，将有助于更好地了解朊病毒最初是如何形成的。研究人员还承认，唐氏综合症脑组织是否会被证明是开发治疗阿尔茨海默病的最终模型还有待观察。虽然这两种疾病在其朊病毒病理学方面有许多相似之处，但也存在一些可能具有局限性的差异。“DS是否是评估假定AD疗法疗效的理想模型仍有待确定，”他们表示。
尽管如此，研究人员表示，研究DS中的斑块和缠结是识别在疾病过程的最早期阶段出现的特定朊病毒的有前途的途径。这种洞察力不仅可以治疗甚至抵御AD开辟新的前景。
“如果我们能够了解这种神经变性是如何开始的，那么我们就可以在有意义的时间点进行干预并真正防止这些大的脑部病变形成，”Condello说。作者进一步指出，“……因为长寿DS患者的大脑表现出更高的朊病毒感染性，我们认为需要对DS患者进行更多的分子研究，以更好地了解DS中的年龄依赖性致病机制如何导致不同的朊病毒表型来自悲伤。这些工作的结果可能对开发更适合改善DS患者生活质量的药物具有重要意义。”