实体瘤中被炒作的脑蛋白赋予了逃避能力

由瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的科学家领导的一个团队已经确定了实体瘤中的一种免疫逃避机制，该机制涉及FMRP(脆性X智力低下蛋白)的上调。FMRP是由FMR1基因的可变剪接版本编码的蛋白质同种型的集合，它结合RNA并调节mRNA稳定性和蛋白质合成，通常在大脑的神经元和神经胶质细胞中。

该研究于2022年11月18日发表在《科学》杂志上，报告称癌细胞中FMRP的基因失活减少了癌症的生长，并增加了肿瘤对小鼠免疫T细胞的脆弱性。

逃避免疫系统是癌症的常见策略。它使肿瘤在免疫雷达下茁壮成长并抵抗免疫疗法。通过战略性免疫疗法增加肿瘤对患者自身免疫攻击的脆弱性已显示出治疗一些但不是所有癌症患者的希望。即使在最初对免疫疗法有积极反应的患者中，成功也可能是有限的或短暂的。

因此，临床迫切需要更好地了解癌症免疫反应的细胞和分子机制，并利用这些机制的见解来开发有效的治疗方法。

为了满足这一需求，该研究的主要作者、EPFL科学家兼默克雪兰诺肿瘤学QiqunZeng博士及其同事研究了FMRP在实体瘤免疫逃避中的潜在作用。早期研究表明，FMRP在肿瘤进展中发挥作用。基因特征将癌症中的FMRP表达与预后不良和癌症患者对治疗的反应降低相关联。但人们对FMRP在癌症和免疫调节中的确切功能知之甚少。

为了弄清楚FMRP在实体瘤中的作用，研究人员在小鼠模型中对癌细胞中FMRP基因的表达进行了基因调节。他们发现FMRP在实体瘤中经常异常表达，可以抑制对癌细胞的免疫攻击。当他们使小鼠肿瘤细胞中的FMRP表达失活时，他们观察到活化的T淋巴细胞对肿瘤的浸润更大，对T细胞攻击的敏感性更大，肿瘤生长减少，存活率提高。

从机制上讲，作者认为FMRP对T淋巴细胞在肿瘤内的募集和扩增形成了多方面的屏障，从而使它们能够逃避免疫破坏。FMRP抑制趋化因子(CCL7)，并上调三种免疫调节剂——白细胞介素33(IL-33)、肿瘤分泌蛋白S(PROS1)和细胞外囊泡。

“FMRP在实体瘤中的广泛表达，伴随着其癌症调节网络的诱导，构成了一种以前未被重视的机制，肿瘤借此逃避免疫破坏，”作者指出。