东方时讯网G蛋白偶联受体(GPCR)在细胞膜中启动信号级联反应。至少，那是通常可以找到GPCR的地方。但是一些GPCR会携带内体进入细胞内部。此外，加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的科学家报告说，这些流动的GPCR为信号增加了一个空间维度。事实上，在最近发表在《自然》杂志上的一篇文章中，科学家们提出，细胞内、内体嵌入的GPCR有助于“多样化的GPCR生物学、癌症失调和治疗脆弱性”。
有关GPCR的新信息出现在一篇题为“内体ERK的非经典β-肾上腺素能激活”的文章中。该文章的资深作者JinZhang博士断言，她的团队的发现“可能会改变GPCR介导的信号转导的教科书模型，这可能对未来的药物开发产生深远的影响。”
“在这里，我们研究了空间组织的β2-肾上腺素能受体(β2AR)信号如何控制ERK，”文章指出。“使用亚细胞靶向ERK活性生物传感器，我们表明β2AR信号转导在内体而非质膜处诱导ERK活性。”
这种称为细胞外信号调节激酶(ERK)的酶调节许多参与控制细胞生长的基因的转录。当ERK信号出现问题时，可能会出现多种病症，包括癌症。因此，针对ERK信号通路成员的治疗干预是癌症研究人员的一项重大努力。
“[内体]ERK活性池依赖于活性的、内体定位的Gαs，并且需要配体刺激的β2AR内吞作用，”该文章的作者继续说道。“我们进一步确定了一个包含Gαs、RAF和丝裂原活化蛋白激酶的内体定位的非经典信号轴，导致内体ERK活性传播到细胞核中。内体β2AR和Gαs信号的选择性抑制减弱了核ERK活性、MYC基因表达和细胞增殖。”
这些发现有助于阐明GPCR调节的ERK激活的潜在机制。这种机制长期以来一直是个谜。
“我们发现GPCR介导的ERK信号在核内体激活后传播到细胞核，在那里它开启重要的基因来控制细胞生长，”Zhang解释说。“与质膜和细胞核相比，内体和细胞核之间的距离更近，细胞可能会利用细胞器的3D空间组织，并使用‘捷径’进行有效的受体信号转导。”
根据教科书模型，GPCR可以通过两类不同的分子发出信号：G蛋白和抑制蛋白。新研究表明GPCR向下游发出信号的方式更加多样化。
Arrestins是一种参与终止质膜信号传导的细胞内蛋白，被认为可以作为支架来激活ERK。“我们的数据强烈支持抑制蛋白参与ERK激活，但通过其帮助受体内化的能力，而不是像以前认为的那样作为ERK的支架，”共同作者、加州大学圣地亚哥分校药理学教授RogerSunahara博士说。
Zhang补充说，这项新工作表明抑制蛋白和G蛋白协同工作以激活核内体的ERK，抑制蛋白护送受体至核内体，G蛋白募集ERK激活机制。
“考虑到大量GPCR参与传递各种细胞信息以调节身体功能，这对基础科学和转化科学都有广泛的影响，”张指出。“一个直接的影响是所提出模型的潜在普遍性，应该在我们在这项工作中研究的少数受体之外进行研究。
“就转化影响而言，GPCR药物开发受到‘偏向信号’等概念的影响，开发的药物优先激活G蛋白或抑制蛋白。一些受体需要抑制蛋白和G蛋白协同激活ERK的发现有望改变GPCR药物的开发方式。”
加州大学圣地亚哥分校的J.SilvioGutkind博士说，许多类型的癌症都含有导致癌症发展的G蛋白突变。他不是当前论文的作者之一，但他提出了这一观察：“许多肿瘤都含有持续活跃的G蛋白和GPCR，包括结肠癌、胰腺癌和阑尾癌。现在可以利用这些新发现来开发新的治疗策略来预防和治疗这些人类恶性肿瘤。”