发现可增强先天免疫反应的抑制酶

科学家们表示，他们已经提出了一种开发广谱抗病毒疗法的有前途的策略，其核心是促进强大的免疫反应，能够阻止许多病毒进入其传染途径。在细胞培养物和小鼠中进行的实验表明，阻断所有细胞中存在的特定酶的功能会触发强大的先天免疫反应。

当受到研究中几种类型病毒的挑战时——“5-甲基胞嘧啶(m5C)RNA修饰通过调节I型干扰素来控制对病毒感染的先天免疫反应”——出现在PNAS中，这种反应显着降低了病毒颗粒的复制并保护了病毒。小鼠肺部免受损伤。

仍有多种途径可供探索，但科学家们认为，这一发现可能有助于改变开发抗病毒药物的方法。“通常情况下，在抗病毒药物的开发中，俗话说，‘一种病毒，一种药物’，”该研究的共同资深作者、俄亥俄州立大学兽医生物科学系病毒学教授李建荣博士说。和传染病研究所。“一种可以刺激免疫系统具有广泛抗病毒活性的药物将非常有吸引力——一种药物可以对抗多种细菌是一种理想的情况。”

“5-甲基胞嘧啶(m5C)是一种常见的RNA甲基化。然而，它的生物学功能仍然是个谜。在这里，我们发现NSUN2(一种m5C甲基转移酶)的消耗会导致I型干扰素(IFN)反应增强，从而显着抑制多种RNA和DNA病毒在体外的复制，”研究人员在PNAS论文中写道。

“值得注意的是，这种m5C介导的抗病毒先天免疫在体内小鼠模型中也是保守的。从机制上讲，m5C甲基转移酶的耗尽会减少宿主RNAm5C甲基化组并增强聚合酶III转录的非编码RNA，这些非编码RNA可被RIG-I识别，从而触发增强的I型IFN信号传导。

“我们的研究揭示了m5C在调节先天免疫方面的新作用，并强调m5C是开发广谱抗病毒疗法的新靶点。”

这一发现的部分原因是研究人员使用了一种技术来绘制他们正在研究的RNA修饰的精确位置，并查看是哪种酶进行了修饰。映射使他们确定这种酶的作用不是发生在病毒中，而是发生在病毒想要感染的哺乳动物宿主中。

“如果你能检测到修改，那么你就可以研究它并瞄准它。但花了一段时间才弄清楚这一点——在大流行开始时，很多人，包括我们的实验室，都在研究宿主和病毒的RNA修饰，”共同资深作者ChuanHe博士说，JohnT.Wilson芝加哥大学化学、生物化学和分子生物学杰出服务教授。“事实证明这里的关键不是病毒RNA修饰，而是宿主RNA修饰，它会触发宿主免疫反应。”

测试了一系列病毒

在这项研究中针对免疫反应进行测试的病毒包括两种可导致婴儿和老年人严重呼吸道感染的病毒(人类呼吸道合胞病毒和人类偏肺病毒)，以及一种称为仙台病毒的小鼠呼吸道病毒，即在牛和牛身上发现的水疱性口炎病毒单纯疱疹病毒。当酶被阻断时，所有这些病毒的复制和基因表达都会显着降低，研究人员表示，早期细胞培养研究的初步数据表明，SARS-CoV-2病毒可以通过这种抗病毒策略得到类似的控制。

RNA修饰本身，称为胞嘧啶5甲基化或m5C，实际上是需要改变以触发免疫系统反应的东西。它是对生物体中RNA分子进行的大约170种已知化学修饰之一，这些修饰以多种方式影响生物过程。

代替靶向修饰，研究人员能够抑制该过程中一种称为NSUN2的关键酶的功能，以阻止RNA变化。他们发现，使用基因敲低技术和实验试剂抑制NSUN2会引发一系列细胞活动，从而导致1型干扰素的大量产生，这是先天抗病毒反应中最有效的战斗机之一。

“令人惊讶的是，NSUN2的阻断几乎完全关闭了水泡性口炎病毒的复制，这种病毒模型通常会在24小时内杀死宿主细胞并复制到非常高的滴度，并强烈抑制RNA和DNA病毒，”研究合作者说-第一作者张越秀，李实验室博士生。

事实证明，阻断NSUN2在细胞中的功能会暴露RNA片段，尽管这些片段属于宿主，但仍被视为外来入侵者，从而触发1型干扰素的产生。一旦以这种高水平可用，该蛋白质将阻止真正的威胁：试图引起感染的病毒。

研究人员在观察阻断NSUN2对小鼠的影响之前，在多种类型的细胞和人类肺模型中进行的实验中验证了这一系列事件。

“我们将NSUN2缺陷小鼠与野生型小鼠进行了比较，以了解病毒的作用方式，”李说。“一旦我们抑制了NSUN2，肺部的病毒复制就会减少，肺部的病理就会减少，这与1型干扰素的产生增加有关。这一在小鼠身上的发现和我们的其他实验证明NSUN2是一个可药物靶标。”

研究人员表示，下一步包括开发一种专门用于抑制NSUN2功能的药物。