东方时讯网哈佛医学院的研究人员对小鼠进行的研究已经确定了癌细胞可以关闭免疫系统，从而使肿瘤不受控制地生长的一种方式。结果表明，具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种代谢物，该代谢物会削弱附近的免疫细胞，从而降低它们杀死癌细胞的能力。结果还指出了肿瘤微环境(TME)在癌症生长中的重要作用。如果得到进一步研究的支持，这些结果可能会指向更有针对性的疗法的开发，以更好地治疗由新发现的机制引发的癌症。
“我们的研究强调了这种类型癌症中的一种免疫成分，这种成分以前没有得到充分认识，”HMS布拉瓦尼克研究所细胞生物学教授、研究负责人MarciaHaigis博士说。“我们现在知道，肿瘤细胞产生的代谢物可以影响附近的免疫细胞，从而降低周围环境对癌症的敌意。”Haigis是该团队在《科学》杂志上发表的论文的高级作者，该论文的标题为“OncometaboliteD-2HGaltersTcellmetabolismtoimpairCD8+Tcellfunction”。
癌症始于肿瘤细胞的快速生长和扩散。但是，是什么让这些肿瘤细胞能够躲避旨在识别和摧毁有缺陷细胞的人体免疫系统呢?“在编码关键代谢酶的基因中发现突变，突出了代谢改变与疾病之间的直接联系，”作者指出。一个例子是人类癌症中编码异柠檬酸脱氢酶(IDH)的基因发生功能获得性突变。这些突变导致D-2-羟基戊二酸(D-2HG)的产生，这是一种可以促进肿瘤发生的致癌代谢物，但通常不会在人体中以高水平存在。
Haigis实验室一直在研究助长癌症的机制，包括帮助癌细胞存活和生长的肿瘤代谢物。他们最近报道的工作专门研究了肿瘤代谢物与免疫系统之间的相互作用，免疫系统通过将免疫细胞派遣到肿瘤微环境中杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。但肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的呢?为什么某些肿瘤能在免疫攻击中幸存下来，而另一些则不能?“我们对了解代谢物如何介导肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用变得非常感兴趣，”Haigis说。
该团队专注于具有IDH突变的肿瘤。IDH突变发生在大约3.5%的癌症中，包括胶质瘤等实体癌和急性髓系白血病等血癌。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤具有IDH突变并分泌D-2-羟基戊二酸(D-2HG)。
先前的研究表明，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径，将它们永久性地转变为更具攻击性、快速分裂的状态，从而帮助肿瘤细胞生长。然而，很少有研究调查D-2HG如何影响肿瘤微环境(TME)中的其他细胞，包括CD8+T细胞——释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质以杀死癌细胞的免疫细胞。“尽管我们了解D-2HG对癌细胞的表观遗传学内在调控，但D-2HG在TME中的肿瘤细胞非自主效应仍然知之甚少，”研究人员写道。“……D-2HG改变抗肿瘤免疫力的机制仍然未知。”
Haigis进一步解释说，“我们的了解并不完整，因为大部分重点都放在了解这种代谢物如何直接影响癌细胞上，而它对周围细胞的影响却鲜为人知。”
对于新报告的研究，研究生和第一作者GiuliaNotarangelo领导了一系列小鼠模型实验，以阐明D-2HG如何与肿瘤微环境中的CD8+T细胞相互作用。
首先，研究人员确定CD8+T细胞在其环境中感知D-2HG并吸收它。接下来，他们证明一旦CD8+T细胞暴露于肿瘤产生的一定浓度的D-2HG中，免疫细胞就会立即减慢它们的增殖并失去杀死肿瘤细胞的能力。“……肿瘤衍生的D-2HG被CD8+T细胞吸收，并以一种急性和可逆的方式改变它们的新陈代谢和抗肿瘤功能，”他们写道。
具体而言，D-2HG通过抑制一种称为乳酸脱氢酶(LDH)的关键代谢酶使T细胞失活，这种酶在产生细胞因子和颗粒酶、帮助T细胞增殖和维持T细胞的肿瘤杀伤能力方面发挥作用。当D-2HG被移除后，T细胞恢复了杀死肿瘤细胞的能力，表明该过程是可逆的。
在另一组实验中，科学家们监测了具有IDH突变的人类胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8+T细胞。他们发现D-2HG水平较高的肿瘤区域T细胞浸润水平较低，而T细胞较多的肿瘤区域D-2HG水平较低——这支持了小鼠模型的发现。“我们的结果表明，D-2HG可能不仅通过肿瘤细胞内在机制影响肿瘤的发生和生长，而且还通过直接影响周围TME中的细胞，”该团队指出。“我们建议D-2HG通过改变其代谢和细胞毒性特征直接作用于IDH突变肿瘤TME中的CD8+T细胞......我们的研究结果表明D-2HG改变CD8+T细胞中的葡萄糖代谢，导致增殖受损，细胞因子生产和细胞毒性。”
T细胞击倒：研究人员在Vimeo上从哈佛医学院发现癌细胞如何操纵免疫系统。
“我们发现，这种由肿瘤分泌的代谢物劫持了人体的正常防御机制并导致其崩溃，”Haigis说。然而，她强调，“这只是难题的一部分，该领域的主要问题仍然存在。”
例如，她希望未来的研究能够更深入地研究D-2HG，以确定其他靶点，并探索代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞——包括其他免疫细胞。
“该领域最初关注的是这种代谢物的肿瘤细胞功能，我认为现在可以进行其他研究，看看它如何影响免疫细胞和整个微环境，”Haigis说。她补充说，这样的工作可以扩展到D-2HG之外，以研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。
Haigis实验室最近在《细胞代谢》杂志上发表了一篇论文，表明肿瘤细胞产生的乳酸同样会降低附近CD8+T细胞的杀癌能力。Haigis也有兴趣了解这种D-2HG-T细胞机制在接受IDH抑制剂治疗的患者中的重要性——现有药物通过阻断IDH来对抗肿瘤生长突变以减少D-2HG的产生。“……我们发现D-2HG引起的许多影响在去除D-2HG后是可逆的，”作者指出。“在未来，确定涉及美国食品和药物管理局批准的突变特异性IDH抑制剂的治疗干预是否通过从TME中去除免疫抑制性D-2HG来增强免疫反应，除了在抑制肿瘤生长。”
Haigis承认，“我们仍然不知道这项研究的治疗意义——IDH抑制剂是通过增加免疫系统的活性部分起作用，还是只直接作用于癌细胞?”
她强调，她的研究重点是阐明肿瘤细胞如何利用代谢物抑制免疫系统的基本生物学原理。然而，Haigis希望从长远来看，科学家们可以利用她的发现以及其他研究来开发利用癌细胞和免疫细胞之间相互作用的疗法。