DDT如何增加阿尔茨海默病的风险

由佛罗里达国际大学(FIU)的科学家领导的研究小组在环境健康展望中发表了一项研究(“DDT对淀粉样蛋白前体蛋白水平和淀粉样蛋白Beta病理学的影响：与阿尔茨海默氏病风险的机制联系”)，据报道揭示了一种机制将杀虫剂DDT对老年痴呆症。

该研究表明持久性环境污染物滴滴涕如何导致有毒的β淀粉样蛋白数量增加，从而形成阿尔茨海默病患者大脑中发现的特征性淀粉样斑块。

根据FIU罗伯特·斯坦普尔公共卫生与社会工作学院教授兼通讯作者JasonRichardson博士的说法，该团队的研究进一步表明，DDT是阿尔茨海默病的环境风险因素。2014年，他领导了罗格斯大学、埃默里大学和UT西南医学院的科学家团队，他们提供了DDT与该疾病相关联的证据。现在，他们有数据展示了一种可以解释这种关联的机制。

“衰老相关、遗传和环境因素的相互作用被认为是迟发性、散发性阿尔茨海默病(AD)的病因学原因。我们之前曾报道，p,p'-二氯二苯基二氯乙烯(DDE)是有机氯农药二氯二苯基三氯乙烷(DDT)的一种持久代谢产物，其血清水平在AD患者中显着升高，并且与AD诊断的风险相关。然而，DDT可能导致AD发病机制的机制尚不清楚，”研究人员写道。

“这项研究旨在评估DDT暴露对多种体外和体内模型中淀粉样蛋白通路的影响。用DDT处理培养细胞(SH-SY5Y和原代神经元)、过表达淀粉样蛋白β(AβAβ)的转基因果蝇以及C57BL/6J和3xTG-AD小鼠，以评估对淀粉样蛋白通路的影响。使用实时定量聚合酶链反应、多重测定、蛋白质免疫印迹和免疫组织化学方法评估DDT对淀粉样前体蛋白(APP)和其他贡献者的影响

“暴露于DDT显示永生化和原代神经元以及野生型和AD模型中的APPmRNA和蛋白质水平显着升高。这伴随着SH-SY5Y细胞中更高水平的分泌AβAβ，钠通道拮抗剂河豚毒素消除了这种作用。暴露于DDT后，转基因果蝇和3xTG-AD小鼠具有更多的AβAβ病理学。此外，在3xTG-AD小鼠的大脑皮层中观察到突触标志物突触素和PSD95的丢失。

“散发性阿尔茨海默病的风险涉及遗传和环境因素。在这里，我们使用多个模型系统，包括原代神经元、转基因果蝇和小鼠来证明DDT对APP及其病理产物AβAβ的影响。这些数据与我们之前的流行病学发现相结合，提供了一个机制框架，通过该框架，DDT暴露可能通过影响淀粉样蛋白通路来增加患AD的风险。”

“绝大多数关于这种疾病的研究都是关于遗传学的——遗传学非常重要——但真正导致这种疾病的基因非常罕见，”理查森说。“接触DDT等环境风险因素是可以改变的。所以，如果我们了解DDT如何影响大脑，那么也许我们可以针对这些机制并帮助那些高度暴露的人。”

DDT在1940年代和1970年代被广泛用于对抗疟疾等虫媒疾病以及治疗作物和牲畜生产。当年大量接触DDT的人现在开始或已经处于患阿尔茨海默病风险较高的年龄段。尽管在美国被禁止，但今天可能会因遗留污染或进口食品而接触DDT。

该研究的重点是神经系统用来在神经元之间进行通信的钠通道，作为潜在的机制。DDT使这些通道保持开放，导致神经元放电增加和淀粉样蛋白-β肽的释放增加。在这项研究中，研究人员证明，如果用河豚毒素(一种阻断大脑钠通道的化合物)处理神经元，则可以防止淀粉样蛋白前体蛋白和有毒的淀粉样蛋白β种类的增加。

“这一发现可能为高度暴露于DDT的人提供未来治疗的路线图，”理查森指出。

研究人员使用培养细胞、转基因果蝇和小鼠模型来证明DDT对淀粉样蛋白通路的影响，淀粉样蛋白通路是阿尔茨海默病的标志。

通过将所有模型暴露于DDT(在人们几十年前暴露的范围内)，研究人员观察到淀粉样前体蛋白的产量增加，以及有毒淀粉样物质(例如淀粉样蛋白-β肽)的水平升高，和斑块。

“我们发现，如果我们用复合河豚毒素阻断钠通道，然后用DDT给药神经元，那么它们就不会增加淀粉样蛋白前体蛋白，也不会分泌过量的淀粉样蛋白-β，”理查森解释说。

该团队的下一步将是使用他们现在知道的信息来测试治疗药物。Richardson表示，已经有几种针对钠通道的药物。

“我们正在进行这些研究，看看我们是否可以服用一种已经获得FDA批准的药物，看看它是否能减少有毒的淀粉样蛋白积累，”他补充说。