CIDEB 基因的罕见突变可预防肝病

再生元遗传学中心® (RGC) 的研究人员表示，他们能够发现 CIDEB 基因中罕见的基因功能丧失突变，这些突变与对肝脏疾病的实质性保护相关，包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝硬化等严重疾病。他们的研究“ CIDEB 中的种系突变和预防肝病”发表在《新英格兰医学杂志》上。

研究人员写道：“对数十万人进行外显子组测序可能能够识别与预防肝硬化等人类疾病相关的罕见蛋白质编码遗传变异，从而为发现新的治疗靶点提供策略。”

“我们进行了多阶段外显子组测序和遗传关联分析，以确定罕见蛋白质编码变异与肝脏表型相关的基因。我们进行了体外实验以进一步表征关联。

“多阶段分析涉及 542,904 名拥有肝脏转氨酶水平可用数据的人、24,944 名患有各种类型肝病的患者以及 490,636 名无肝病的对照者。我们发现 APOB、ABCB4、SLC30A10 和 TM6SF2 中的罕见编码变异与转氨酶水平升高和肝病风险增加相关。我们还发现 CIDEB 的变体(编码肝脂滴中的结构蛋白)具有保护作用。

“CIDEB 中罕见的预测功能丧失变异加上错义变异的负担(组合携带频率，0.7%)与丙氨酸转氨酶水平降低相关(每个等位基因的β，-1.24 U/升;95% 置信区间 [CI] ，-1.66 至 -0.83;P=4.8×10 -9)，任何原因引起的肝病的几率降低 33%(每个等位基因的比值比，0.67;95% CI，0.57 至 0.79;P=9.9×10 -7)。

“CIDEB 中的罕见编码变异与不同潜在原因和不同严重程度的肝病风险降低相关，包括任何原因的肝硬化(每个等位基因的优势比，0.50;95% CI，0.36 至 0.70)。在 3,599 名接受过减肥手术的患者中，CIDEB 中的罕见编码变异与非酒精性脂肪肝疾病活动评分降低相关(评分单位中每个等位基因的 β，-0.98;95% CI，-1.54 至 -0.41 [评分范围为 0]到 8，分数越高表明疾病越严重])。在用油酸攻击的人肝癌细胞系中，CIDEB 小干扰 RNA 敲低可防止大脂滴的积聚。

“[我们的结论是]CIDEB 中罕见的种系突变可提供对肝脏疾病的实质性保护。”

“这些 CIDEB 基因变异对肝病的前所未有的保护作用为我们提供了最令人兴奋的目标之一和潜在的治疗方法，以治疗目前尚无批准的治疗方法的众所周知的难以治疗的疾病，”医学博士 Aris Baras 说，Regeneron 高级副总裁兼 RGC 负责人。“RGC 多次证明了大规模基因测序在识别许多严重疾病的新颖且重要靶点方面的价值，这是我们如何通过遗传学发现推动我们的管道的又一个例子。我们不断增长的数据集使我们能够发现更罕见、更强大的保护性变异，最终目标是改善人类健康。”

在迄今为止最大规模的肝脏健康遗传基础测序研究中，RGC 对五个血统群体和多个队列中超过 540,000 名个体的外显子组进行了测序，其中包括英国生物银行和 Geisinger Health System MyCode 队列。通过结合去识别化的健康记录分析这些遗传数据，RGC 研究人员发现，在 CIDEB 基因两个拷贝之一中携带功能丧失突变的个体，患非酒精性肝病的风险降低了约 53%，患非酒精性肝病的风险降低了约 54%。非酒精性肝硬化风险降低百分比。

肥胖或 2 型糖尿病患者也受到保护

研究还发现，与没有这些疾病的个体相比，CIDEB 突变对肥胖或 2 型糖尿病患者具有更大的保护性关联，这些人传统上患 NASH 的风险更高。

因此，科学家们表示，通过阻断 CIDEB 表达或功能来有效模仿这些保护性突变的疗法可能有助于预防或治疗 NASH 和其他形式的肝脏疾病。基于这些发现，Regeneron 已经启动了一项针对 CIDEB 的新治疗计划，并与 Alnylam Pharmaceuticals 的 RNA 干扰技术合作，该技术可以有效地沉默肝脏中的基因。

Regeneron 和 Alnylam 已经通过人类遗传学确定了另外两种针对 NASH 的研究性基因沉默疗法，针对 PNPLA3 和 HSD17B13 基因。HSD17B13 项目正处于早期人体临床试验阶段，是基于 之前 RGC 发现的 HSD17B13 基因突变的保护性关联而启动的。

“通过催化针对肝病不同遗传机制的多个治疗开发项目，RGC 的见解正在帮助 Regeneron 开发一系列经过基因验证的 NASH 靶标，包括 HSD17B13、PNPLA3 和现在的 CIDEB，”医学博士Luca A. Lotta说博士，再生元 (Regeneron) 心脏代谢和肌肉骨骼疾病遗传学副总裁兼负责人。