激活雷帕霉素的小胶质细胞靶点可能有益于阿尔茨海默病的病理学

雷帕霉素是从土壤样本中偶然发现的一种抗真菌剂，可用作移植、癌症和神经系统疾病患者的免疫抑制剂，并被认为可以减少与年龄相关的认知衰退。对雷帕霉素作用机制的广泛研究表明，它抑制称为雷帕霉素机制靶点(mTOR)的关键信号通路，该通路调节细胞代谢和分化。

一项针对小鼠的新研究表明，口服雷帕霉素会抑制大脑小胶质细胞中的mTOR通路，从而下调Trem2基因，从而减少β-淀粉样斑块的清除。

“Trem2是一种位于小胶质细胞表面的受体。它使这些细胞能够吞噬并降解β-淀粉样蛋白。小胶质细胞中Trem2的缺失会损害淀粉样蛋白降解的重要功能，进而导致β-淀粉样蛋白斑块的积聚。”该研究的资深作者、德克萨斯大学健康学院细胞和综合生理学教授ManzoorBhat博士说圣安东尼奥科学中心(UTHealthSanAntonio)和该大学医学院负责研究的副院长。

该研究结果发表在《神经科学杂志》上，标题为“5XFAD阿尔茨海默病模型中的小胶质细胞mTOR激活上调Trem2并增强β-淀粉样斑块清除”，对公共健康具有重大影响，因为它们表明在阿尔茨海默病(AD)患者中，雷帕霉素治疗可能会加重β-淀粉样蛋白相关的病理。

“雷帕霉素可能在抑制免疫系统和作为肿瘤抑制剂方面有好处，”巴特说。“但在它对Trem2或其他关键蛋白的表达产生负面影响的情况下，它可能会产生有害影响。我们警告说，必须更仔细地研究雷帕霉素对β-淀粉样蛋白相关阿尔茨海默病的益处。”

除了警告AD患者不要使用雷帕霉素外，该研究还强调了一种减少大脑中β-淀粉样蛋白斑块的新途径。该研究的主要作者、德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康中心细胞和综合生理学系助理教授QianShi博士删除了小胶质细胞中一个名为Tsc1的基因，该基因是mTOR通路的负调节因子。这增加了AD小鼠模型中小胶质细胞中Trem2的水平，减少了细胞表面微小棘的损失，并减少了β-淀粉样斑块。

Shi说：“我们预计Tsc1的选择性丢失(仅在小胶质细胞中而不是在神经元或其他细胞中)会产生负面后果，因为用雷帕霉素抑制mTOR在某些疾病模型中具有已知的治疗用途。”“但相反的情况正在发生。”

因此，选择性抑制小胶质细胞中的Tsc1提供了一种激活mTOR通路并增加AD患者的β-淀粉样蛋白摄取和斑块清除的治疗策略。Bhat指出，这些发现仅与β-淀粉样蛋白相关，不能推广到其他AD病理。