东方时讯网“人体是一个信息宝库，一个生物数据集，”宾夕法尼亚大学工程学院和宾夕法尼亚大学医学院生物工程、微生物学、精神病学以及化学和生物分子工程领域的总统助理教授塞萨尔·德拉富恩特博士说。“通过使用正确的工具，我们可以挖掘一些最具挑战性问题的答案……在这项研究中，我们应用了一种新的方法，利用人工智能在以前未被认识的地方发现抗生素。还有什么比探索我们自己的生物信息、基因和蛋白质的集合更好的起点，这些信息造就了我们。”
delaFuente与那不勒斯费德里科二世大学的博士后MarceloTorres博士和MarceloMelo博士以及合作者OrlandoCrescenzi博士和EugenioNotomista博士在内的同事在《自然生物医学工程》上报告了他们的研究，在一篇题为“在人类蛋白质组中挖掘加密肽抗生素”的论文中。
作者指出，CDC数据显示，2019年美国有280万例抗生素耐药感染，导致约35,000人死亡。“预计全球每年将有1000万人遭受此类无法治愈的感染，成为我们社会的主要原因。”这是一个发人深省的情况，特别是考虑到研究人员所说的“抗生素发现缺乏创新”。研究小组指出，目前可用的大多数抗生素已经使用了30多年，许多抗生素都有意想不到的副作用，并且在抗生素耐药性面前正在失去效力。“因此，迫切需要发现新的抗菌药物来针对耐药感染。”
抗菌肽是天然存在的小分子，几乎由所有生物体产生。由于它们具有保护身体免受感染的能力，识别新的AMP一直是一个活跃的研究领域，但传统的搜索方法(主要基于化学直觉和实验)限制了传统AMP之外的肽抗生素的发现。
计算方法可能代表一种有前途的AMP设计方法，虽然这种方法在抗生素发现中的应用仍处于起步阶段，但研究人员指出，“抗菌肽(AMP)的计算机辅助设计已成为一种有前景的来源新的生物活性化合物，可以提供传统抗生素的替代品。”
研究人员鉴定新AMP的方法侧重于所有AMP所共有的物理化学特征：它们的长度为8至50个氨基酸，带正电荷，并且具有疏水性和亲水性部分。将这些功能设置为必要条件后，团队就可以生成搜索功能来识别基因组和蛋白质组中具有抗菌特性的肽。
“想象一下，您想要在百科全书等庞大的Word文档中查找特定单词，”delaFuente说道。“您只需使用搜索功能，为您要查找的文本设置参数，算法就会快速突出显示文档中匹配的所有区域。这基本上就是我们在寻找新抗生素时所采取的方法。我们知道我们正在寻找的分子类型，并利用该算法像搜索功能一样在整个人体中找到它们。”
通过搜索蛋白质组(体内完整的蛋白质组)，该算法返回了43,000个长度为8至50个氨基酸的肽，其中许多肽是在与免疫系统无关的蛋白质组区域中发现的。然后根据包含所有参数的适应度函数，将这组潜在抗菌剂过滤为2,603个加密肽。“我们使用‘加密’这个词来描述我们发现的抗菌肽，因为它们隐藏在较大的蛋白质中，而这些蛋白质似乎与免疫系统没有联系，而我们期望在免疫系统中找到这种功能，”德拉富恩特评论道。
为了验证这些算法衍生肽的抗菌特性，合成了55种肽，并将其暴露于八种不同的病原体，包括大肠杆菌和引起葡萄球菌感染和肺炎的细菌。“我们发现这55种加密肽中有63.6%显示出抗菌活性，”delaFuente继续说道。“有趣的是，这些肽不仅可以抵抗世界上一些最有害细菌的感染，还可以针对对我们有益的肠道和皮肤共生生物。我们推测这可能表明这些肽也可能具有微生物群调节作用。”
研究小组还测试了这些肽协同作用的能力，发现来自体内同一生物地理区域的肽混合物能够将它们各自抵抗感染的能力增强100倍。研究人员写道：“我们还在体外和两种小鼠感染模型中表明，来自同一生物地理区域的加密抗生素肽表现出协同抗菌活性。”“值得注意的是，一对加密肽在体外和动物模型中以低微摩尔至纳摩尔浓度协同杀死病原体，其活性可与最有效的毒液衍生肽和防御素相媲美，在某些情况下甚至具有更高的效力来自人类免疫系统。”
“这种协同效应很可能已经在我们的体内发生了，”德拉富恩特评论道。“我们的算法发现的一些肽表现出了生理相关水平的抗菌活性。这些分子遍布全身，包括免疫系统。一个令人惊讶的发现是，这些肽不仅在免疫系统中编码，而且还在消化系统、循环系统和神经系统中发现，这表明抵抗入侵生物体引起的感染可能是比以前认为的更全面的方法”。
当在相关临床前小鼠模型中进行体内测试时，这些肽再次被证明可以抵御感染，将细菌负荷减少三个数量级，其能力与已知的强效抗生素和AMP相当。此外，在小鼠模型中使用这些肽作为抗生素并没有导致任何毒性迹象。
细菌耐药性是抗生素发现的主要问题之一，因此该团队也解决了这个潜在问题。“因为这些加密肽有潜力用作天然抗生素，我们需要了解它们如何影响细菌突变，以了解它们是否会促进耐药性，”德拉富恩特说。“我们发现，这些加密分子通过渗透细菌的外膜来攻击细菌，而外膜是生存不可或缺的细胞器。这种更具破坏性的膜渗透需要大量的能量和多代突变才能在细菌中产生耐药性，这表明这些新发现的肽是可持续抗生素的良好候选者。”
作者总结道：“我们的结果表明蛋白质组是一种以前未开发的新型抗生素来源，并揭示了传统上被认为仅具有单一生物功能的众多蛋白质的多功能性质……因为我们的方法通过计算识别了已经经过自然优化的抗生素，并且在我们自己的体内产生，我们希望它们将成为抗生素开发的优秀候选者。”
了解在某些情况下，某些蛋白质可以被裂解以分泌加密肽，将为了解人体自然保护自身免受感染的能力提供新的见解，同时还能在基因组水平上节省能量，其中一个基因编码一种蛋白质，可以执行超出其最初生理作用的许多有用功能。“……我们推测，由加密片段实现的具有多种功能的蛋白质的存在反映了蛋白质的进化能力，同时最大限度地减少了基因组扩张，”作者进一步解释道。“这减少了执行操作和保护人体所需的所有功能的蛋白质编码基因的数量。”
“这项工作强调，每个生物体都是一个代码数据集，可以应用人工智能来查找相关分子，”德拉富恩特说。“该工具有可能应用于基因组和蛋白质组以外的‘组’，例如转录组和代谢组，以快速、彻底地搜索这些分子的广泛位置，无论它们是抗菌、抗癌还是抗病毒，开放药物发现和分子研究许多领域的新大门。”