东方时讯网与去年在I/II期ASPIRO试验(NCT03199469)中全部死亡的其他三名男孩不同，第四名男孩(其年龄尚未披露)接受了1.3×1014vg/kg的较低剂量。
阿斯特拉斯说，男孩的死因“仍然悬而未决”。
之前死亡的三名患者接受了该试验的较高剂量3.5×1014vg/kg的治疗，然后在给药后3至4周内开始表现出肝功能障碍的迹象。他们出现了进行性胆汁淤积性肝炎和随后的失代偿性肝功能衰竭。三人中的两人后来死于败血症，而第三人则死于胃肠道出血，所有这些都是由于肝衰竭造成的。
在去年向投资者发表的演讲中，奥登特斯表示，所有三名死亡患者都表现出显着特征，包括年龄较大、体重较重以及已有肝胆疾病的证据。
去年的三例死亡导致FDA暂停了该试验的临床试验。该机构于2020年12月解除了这一限制，安斯泰来取消了高剂量，并同意以较低剂量给患者服用。
“剂量仍然很高”
NicolePaulk，博士，加州大学旧金山分校(UCSF)助理教授
“虽然剂量从3.5×1014vg/kg降低，但仍然不是低剂量。1.3e14vg/kg的新剂量仍然是一个非常高的剂量，特别是对于静脉输注而言，因此严重不良事件(SAE)仍然与我们之前在“高剂量静脉注射”AAV中看到的相同，”加州大学旧金山分校(UCSF)助理教授NicolePaulk博士告诉GEN。
去年，Paulk在GEN上发表的一篇评论中提出了如何高剂量使用安全载体以及它们是否有必要的问题。
“虽然没有神奇的截止值，但考虑到较高级别的SAE和静脉注射高于该剂量的AAV之间的相关性，1e14vg/kg似乎确实大致是我设定的‘高剂量’标准，”Paulk说。也是由GEN出版商MaryAnnLiebertInc.,Publishers出版的期刊《HumanGeneTherapy》的编委会成员。
第四个男孩是FDA去年解除最初临床暂停后第一位也是唯一一位接受较低剂量的患者。据Astellas称，他在夏天接受了AT132治疗，并在服用AT132后几周内出现了肝功能测试(LFT)异常。安斯泰来9月1日表示，在给药的第一个月内观察到肝脏实验室值的初始升高。
“在给药之前，该参与者的肝脏超声检查结果正常;安斯泰来当时表示，参与者的LFT反映了正常的胆红素水平，符合资格标准。
在LFT异常后，安斯泰来表示，它自愿暂停ASPIRO额外参与者的筛查和给药，向监管机构报告SAE，并开始就该事件与监管机构进行对话。
安斯泰来周二承认，它收到了FDA的一封电子邮件，将ASPIRO置于新的临床搁置状态，预计将在未来几周内向该公司发送一封书面信函。
ASPIRO试验被设计为一项26名患者的跨国、开放标签、剂量递增、延迟治疗并行对照临床研究，旨在评估AT132在年龄小于5岁的XLMTM受试者中的安全性和有效性。
包括第四名男孩在内，24名ASPIRO患者已接受AT132：7名患者接受1×1014vg/kg剂量，17名患者接受3×1014vg/kg剂量。
“最深切的同情”
安斯泰来高级副总裁兼基因治疗、医疗和开发主管NathanBachtell医学博士在一份声明中表示：“我们代表安斯泰来向参与者的家人表示最深切的同情。”“我们将与我们的独立数据监测委员会、肝脏专家咨询小组和ASPIRO现场调查人员一起调查和审查所有调查结果。我们仍然致力于AT132和XLMTM患者社区的发展。”
安斯泰来在7月30日发布的2021财年第一季度业绩报告中向投资者透露，安斯泰来计划在7月恢复给药后以较低剂量治疗六名患者，第四名死亡男孩是其中之一。，截至6月30日。该公司最初计划以较低剂量对3名患者进行治疗，但后来将其增加了一倍，达到6名。
AT132现在的通用名称为resamirigenebilparvovec，旨在通过AAV血清型8载体传递MTM1基因的功能副本，以便在骨骼肌细胞中转染和表达肌管蛋白。当它被Astellas以30亿美元收购时，它是Audentes的主要基因治疗候选产品，交易于2020年1月完成。
被安斯泰来指定为其“战略”候选产品之一。AT132已获得FDA的罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药资格认定，以及欧洲药品管理局的PRIME和孤儿药物资格认定。
“从这些悲剧中吸取教训”
基因治疗先驱、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院基因治疗项目主任JamesM.Wilson博士在去年发表的GEN评论中指出，XLMTM和许多其他罕见遗传病患者没有治疗方法，研究人员迫切需要从AT132患者的死亡中吸取教训并应用。
威尔逊写道：“科学界必须以完全透明和合作的方式共同努力，从这些悲剧中汲取教训，以确保我们能够为患有MTM等罕见遗传病的患者提供安全有效的治疗。”
保尔克在周二发布的一条推文中呼吁安斯泰来发布载体批次信息和临床试验数据“供现场审查”。
“作为一个领域，我们正在积极应对载体制剂中空衣壳的影响。如果我们知道这些批次的空置与满载比率是多少，那么我们就可以确定空置是否可能是一个影响因素，”Paulk向GEN解释道。“例如，如果批次的衣壳有99%充满，那么空几乎肯定不会发挥作用，但如果批次只有50%充满，那么现在我们可能有理由进一步研究这一点。”
“目前还不清楚是什么因素在起作用，”保尔克说。“我们需要更多的数据。”