发现支持蛋白酶体组装的新机制

来自苏格兰邓迪大学MRC蛋白磷酸化和泛型化单元的Adrien Rousseau实验室的研究人员已经确定了导致使用酵母的蛋白酶体丰度增加的应激诱导的机制。

来自苏格兰邓迪大学MRC蛋白磷酸化和泛型化单元的Adrien Rousseau实验室的研究人员已经确定了导致使用酵母的蛋白酶体丰度增加的应激诱导的机制。这项新研究现已发表在《自然细胞生物学》上。

当细胞受到压力时，它们会启动应激反应以求生存。这些反应随压力而变化，但通常涉及蛋白质组的广泛周转。受损或不再需要的蛋白质被降解，而细胞用来对抗压力的蛋白质被迅速产生。增加蛋白质降解会增加游离氨基酸的池，用于产生应激反应蛋白质，并去除潜在有害的受损蛋白质。细胞通过增加蛋白酶体丰度来增加蛋白质降解。受到多重压力的癌细胞通常具有高水平的蛋白酶体，而与年龄相关的疾病经常看到蛋白酶体水平降低和受损蛋白质的相应增加。

在开始他在MRC PPU的研究小组之前，阿德里安·卢梭发现了一种蛋白激酶Mpk1，当被激活时，它的作用是增加蛋白酶体的组装。Mpk1通过增加蛋白酶体组装伴侣的翻译来做到这一点，这反过来又有助于构建更多的蛋白酶体。这种翻译的增加究竟是如何发生的，这仍然是一个谜。卢梭实验室最近发现，肌动蛋白重塑控制着这些蛋白酶体组装伴侣的转化。

阿德里安和访问硕士生罗伯塔·卡乔波(Roberta Cacioppo)假设，与蛋白酶体组装伴侣mRNA结合的蛋白质将有助于增加它们在应激后的翻译。为了验证这一假设，他们与Houjiang Zhou一起在酵母中进行了质谱筛选，以鉴定与翻译蛋白酶体组装伴侣mRNA结合的蛋白质。他们鉴定的蛋白质之一，内吞蛋白Ede1，正是这样做的。这一意外的发现需要进一步的机械解剖。

为了确定Ede1如何促进mRNA翻译，博士后研究助理Tom Williams使用高分辨率显微镜，遗传筛选以及mRNA定位和细胞骨架操作进行了进一步的筛选和表征。使用这些技术，发现了对Ede1与mRNA相互作用很重要的其他蛋白质，研究小组表明Ede1将mRNA招募到高度分支的肌动蛋白结构中，称为皮质肌动蛋白贴片。当肌动蛋白细胞骨架被破坏时，这种募集就会发生，这是对应激的频繁早期反应。皮质肌动蛋白片段的募集对于增加mRNA翻译至关重要。汤姆能够通过将蛋白酶体组装伴侣mRNA直接连接到皮质肌动蛋白贴片来绕过Ede1的要求，揭示了Ede1在其翻译中的作用。