研究人员确定了非酒精性脂肪性肝炎的新分子靶点

以肝脏脂肪、炎症和损伤为特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为肝细胞癌等终末期肝病的主要原因之一。然而，是什么推动了它的发展?

二十多年前，人们提出了“二次打击”理论来解释NASH的发病机制，其中脂肪是“第一击”，氧化应激是“二次打击”。现在，我们知道这一点已经过时了。我们对NASH分子机制的了解仍然有限，这严重阻碍了治疗方案的发展。

复旦大学中山医院和上海交通大学附属第六人民医院的研究人员和其他合作者使用三种化合物饮食引起的慢性肝脏炎症和损伤的小鼠模型，共同确定了NASH发病机制的新分子机制。该研究题为“Promotionofnon-alcoholsteatohepatitisbyRNAN6-methyladenosinereaderIGF2BP2inmice”于2022年6月在线发表于LifeMetabolism。

在这项研究中，通过无偏的RNA测序分析和随后的验证，研究人员发现胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白2(IGF2BP2)，一种新型N6-甲基腺苷(m6A)修饰阅读器，在NASH小鼠的肝脏。在NASH患者的肝脏样本中进一步证实了IGF2BP2的上调，表明其具有重要的临床相关性。

为了探索IGF2BP2的生物学功能，使用了多种体内策略，包括腺病毒和腺相关病毒介导的过表达，以及腺病毒介导的敲低。研究人员获得了一致的结果，表明IGF2BP2过表达可诱导健康小鼠的肝脏脂肪、肝脏炎症和损伤，而IGF2BP2敲低可有效改善NASH发病机制。对分子特征的深入分析表明，炎症反应和纤维化相关基因以及多种趋化因子和趋化因子受体被IGF2BP2显着上调。

这种基因表达模式与NASH患者非常相似。此外，研究人员还发现IGF2BP2可以诱导肝细胞死亡和中性粒细胞在肝脏中浸润，这是人类NASH的两个重要特征。最后，研究人员展示了IGF2BP2在NASH发展中的机制。IGF2BP2可结合并稳定TAB2的信使RNA，导致下游炎症信号通路如NF-kB和JNK的激活，从而诱导肝脏炎症、损伤和肝细胞凋亡。

总体而言，这项研究将IGF2BP2确立为NASH发展和进展的关键调节因子。IGF2BP2表达或活性的抑制可作为治疗NASH的有希望的治疗靶点。此外，研究人员提出，在没有体重变化和全身代谢紊乱的情况下，NASH可以绕过简单的脂肪从健康的肝脏快速直接转化。本研究首次提出代谢功能障碍非依赖性脂肪性肝炎(MISH)，但仍需进一步深入研究。