东方时讯网加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的一个科学家团队对控制酵母细胞老化的电路进行了基因改造。从它的正常作用(如拨动开关)开始，他们设计了一个负反馈回路来阻止细胞衰老过程。重新布线的电路作为一种称为基因振荡器的类似时钟的设备运行，它驱动细胞在两种有害的“老化”状态之间周期性地切换，避免长期处于任何一种状态，从而减缓细胞的退化。他们的方法极大地延长了细胞寿命，通过基因和化学干预创造了延长寿命的新记录。
这些发现代表了使用合成生物学重新编程细胞衰老过程的概念验证示例。鉴于潜在的衰老途径是保守的，这些发现有朝一日可能会促成合成基因回路的设计，从而促进更复杂的生物体长寿。
生物科学学院分子生物学系博士南浩说：“这是第一次利用计算指导的合成生物学和工程原理来合理地重新设计基因回路和重新编程衰老过程，从而有效地延长寿命。”加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所联合主任。
Hao是该小组在《科学》杂志上发表的题为“工程长寿——设计一种合成基因振荡器以减缓细胞衰老”的高级作者，他们在其中得出结论：“我们的结果建立了基因网络结构与细胞长寿之间的联系，这可能导致合理设计延缓衰老的基因回路。”
人类寿命与我们个体细胞的衰老有关，细胞衰老是一个基本而复杂的生物过程，是许多疾病的潜在驱动因素。细胞，包括酵母、植物、动物和人类的细胞，都包含负责许多生理功能(包括衰老)的基因调节回路。“这些基因电路可以像我们的家用电路一样运行，控制电器和汽车等设备，”郝说。
然而，加州大学圣地亚哥分校的研究小组此前发现，在中央基因调控回路的控制下，细胞不一定以相同的方式衰老。几年前，研究团队开始研究细胞衰老背后的机制。他们使用酿酒酵母作为人体细胞衰老的模型，发现细胞在其整个生命周期中都会发生一系列分子变化，直到最终退化和死亡。但是科学家们注意到，具有相同遗传物质和处于相同环境中的细胞可以沿着不同的衰老路线行进。大约一半的细胞通过存储遗传信息的DNA的稳定性逐渐下降而老化。另一半沿着与线粒体衰退相关的路径衰老，线粒体是细胞的能量生产单位。
在确定细胞在衰老过程中遵循的两个不同方向后，研究人员通过基因操作这些过程来延长细胞的寿命。对于他们新报告的工作，该团队使用合成生物学扩展了他们的研究，设计了一种合成基因振荡器，可以防止细胞达到与衰老相关的正常退化水平。
工程细胞显示出振荡丰度的主老化调节剂。[加州大学圣地亚哥分校郝实验室]
想象一下，一辆汽车会随着发动机老化或变速箱磨损而老化，但不会同时发生这两种情况。加州大学圣地亚哥分校的团队设想了一种“智能衰老过程”，通过将退化从一种衰老机制循环到另一种来延长细胞寿命。
正如电气工程师经常做的那样，研究人员首先使用计算机模拟核心老化电路的运行方式。这有助于他们在构建或修改单元中的电路之前设计和测试想法。与更传统的遗传策略相比，这种方法在节省时间和资源以确定有效的长寿策略方面具有优势。
为了使用酿酒酵母细胞进行研究和测试，该团队开发并使用了微流体和延时显微镜来跟踪细胞整个生命周期中的衰老过程。为了控制酵母细胞的衰老，该团队操纵了两个保守转录调节因子的表达：驱动核仁减少的沉默信息调节因子2(Sir2)和与线粒体生物发生相关的血红素激活蛋白4(Hap4)。
Sir2和Hap4的表达相互关联，其中一个的表达交叉抑制另一个。结果是一个自然发生且广泛保存的转录切换开关，驱动细胞命运决定。作者最近报道的工作描述了他们如何在酵母细胞内设计一个合成基因振荡器，重新连接这个转录切换开关，以在单个细胞的两种细胞退化状态之间产生持续振荡。通过在Sir2-HAP电路中创建一个负反馈回路，合成振荡器延迟了酵母对两种细胞退化状态之一的承诺。“这些振荡通过延迟因染色质沉默丧失或血红素耗竭而导致的衰老承诺来延长细胞寿命。”
他们发现含有合成基因振荡器的细胞比野生型细胞寿命长得多，寿命延长了82%。“这是我们在基因扰动下观察到的最显着的酵母寿命延长，”该团队指出。
在电路工程过程中，研究人员还构建并表征了反馈相互作用中断或减弱的合成电路版本。“这些电路都不能在大部分细胞中实现持续振荡，这证明了连接性和反馈相互作用强度在产生振荡中的重要性，”他们指出。
新的合成生物学成就有可能重新配置延缓衰老的科学方法。与迫使细胞进入“青春”人工状态的众多化学和遗传尝试不同，这项新研究提供的证据表明，通过积极阻止细胞进入预定的衰退和死亡路径，可以减缓衰老时钟的滴答声，而类似时钟的基因振荡器可能是实现这一目标的通用系统。
“这是第一次利用计算引导的合成生物学和工程原理来合理地重新设计基因回路和重新编程衰老过程，从而有效地延长寿命，”郝说。“我们的振荡器细胞比之前通过无偏遗传筛选鉴定出的任何最长寿菌株的寿命都长。”
研究人员补充说，“我们的研究结果在基因网络结构和细胞寿命之间建立了联系，这可能导致合理设计的基因回路延缓衰老......我们的工作代表了一个概念验证示例，展示了合成生物学成功应用以重新编程细胞衰老过程，并可能为设计合成基因回路奠定基础，以有效延长更复杂生物体的寿命。”
该团队目前正在将他们的研究扩展到包括干细胞和神经元在内的多种人类细胞类型的衰老。
在相关的观点中宾夕法尼亚州立大学的HowardSalis博士更详细地讨论了这项研究。他指出，正如Hao等人指出的那样，理解和控制细胞衰老的一条途径是测量控制细胞维护和衰老的途径的动态，开发系统范围的模型，并应用数学分析来确定他所谓的“可调谐”旋钮和可更换电线”，可以操纵它们将细胞的自然动力从衰老转向维持健康的细胞状态。“通过将全系统模型与工程遗传系统相结合，可以开发出候选疗法——例如，一种将细胞动力学从功能失调状态推开的小分子抑制剂，或者一种去除衰老细胞并通过ex体内疗法。