膜渗漏引发肥胖诱发的肝癌

肝脏中脂肪堆积(非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，加上细胞损伤和炎症(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，会增加患肝癌(肝细胞癌)的风险。不健康饮食和病理状况产生的细胞压力促使细胞进入不再分裂(细胞衰老)的状态，但继续分泌大量有害因子，降解蛋白质并促进炎症和癌症。这些分泌因子共同构成了“衰老相关分泌表型”(SASP)。

早期的研究主要集中在诱导SASP的机制上，但对于细胞如何释放SASP并导致癌症却知之甚少。《科学免疫学》杂志上的一项研究题为“GasderminD介导的衰老肝星状细胞释放IL-33促进肥胖相关肝细胞癌”，该研究使用肥胖诱发肝癌的小鼠模型来展示衰老的肝成纤维细胞如何(肝星状细胞)通过称为GasderminD的跨膜蛋白产生的肝细胞膜上的孔释放一种称为白细胞介素33(IL-33)的促肿瘤SASP因子。这一机制见解指出了抑制Gasdermin的治疗潜力D介导肝癌治疗中的毛孔形成。

该研究由日本大阪都立大学病理生理学教授NaokiOhtani博士领导。Ohtani说：“我们的研究揭示了一种非常有趣的机制，促肿瘤SASP因子通过肠道微生物成分刺激形成的细胞膜孔释放。”“抑制这种毛孔的形成可能有助于NASH相关肝癌患者的预防和治疗策略。”该研究解释了肿瘤微环境中成纤维细胞分泌的SASP在癌症发展中的重要性。

“在与肥胖相关的肝脏肿瘤微环境中，称为‘肝星状细胞’的成纤维细胞会衰老，”Ohtani解释道。“这导致它们表现出SASP，释放一组蛋白质，通过抑制抗肿瘤免疫来促进癌症。”

研究人员给易患癌症的小鼠喂食高脂肪饮食，并进行了一项全面的基因表达谱研究，以分析肥胖诱发肝癌的小鼠中肝星状细胞产生的SASP。他们发现SASP因子IL-1β和IL-1β依赖性IL-33是肝成纤维细胞释放并促进癌症的罪魁祸首。

“首先，高脂肪饮食会削弱肠道屏障功能，导致脂磷壁酸在肝脏中迁移和积累，”大谷解释道。“其次，积累的脂磷壁酸会刺激gasderminD蛋白的裂解。这反过来又形成细胞膜孔，IL-1β和IL-33通过这些孔从肝星状细胞输出或释放。”脂磷壁酸是革兰氏阳性菌的细胞壁成分。

一旦IL-33被释放，它就会激活调节性T细胞，从而抑制对癌细胞的免疫攻击，并可能加剧癌症的发展。因此，破译SASP释放机制是开发肝癌疗法的关键进展。