性激素合成基因与湿疹有关

由德克萨斯大学西南皮肤科医生领导的研究人员报告说，常见的炎症性皮肤病可能源于性激素调节不良。本周发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究(“白细胞介素4和13通过调节性类固醇激素合成驱动皮肤细胞脂质异常”)可能会提供一个意想不到的新靶点来对抗这种情况。

TamiaHarris-Tryon博士是皮肤病学和免疫学助理教授，是Harris-Tryon实验室的首席研究员，该实验室使用一系列实验方法来研究皮肤细菌与免疫系统之间的相互作用。

特应性皮炎(AD)是湿疹的一种形式。AD影响多达13%的儿童和10%的成人，仅在美国每年的治疗费用就高达53亿美元。

“我们通常认为湿疹是一种干燥的皮肤病，并用保湿霜治疗轻微的病例，”通讯作者哈里斯-特赖恩说。“在这里，我们展示了一种对于制造性激素很重要的基因似乎在皮肤制造自身保湿剂的过程中发挥着作用。如果我们能够改变这个基因的活性，我们就有可能通过帮助皮肤产生更多的油脂来滋润自身，从而缓解湿疹患者的症状。”

“特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性皮肤病，以皮肤干燥、炎症和瘙痒为特征。AD的一个主要标志是免疫细胞因子IL-4和IL-13的升高。这些细胞因子会导致AD中的皮肤屏障破坏和脂质异常，但其潜在机制尚不清楚。皮脂腺是专门产生皮脂的上皮细胞，通过向皮肤表面释放脂质和抗菌蛋白来促进皮肤屏障功能，”研究人员写道。

“在这里，我们发现，在AD中，IL-4和IL-13刺激3β-羟基类固醇脱氢酶1(HSD3B1)的表达，HSD3B1是性类固醇激素合成的关键限速酶，主要由人类皮肤的皮脂腺表达。HSD3B1增强皮脂腺细胞中雄激素的产生，IL-4和IL-13通过HSD3B1驱动人类皮脂腺细胞和角质形成细胞中的脂质异常。与我们在细胞中的发现一致，AD患者皮肤中的HSD3B1表达升高，并且可以通过IL-4Rα单克隆抗体Dupilumab治疗来恢复。AD小鼠模型中雄激素也会升高，但小鼠中的机制仍不清楚。

“我们的研究结果阐明了2型免疫与皮肤中性类固醇激素合成之间的联系，并表明性类固醇激素合成异常可能是AD皮肤屏障破坏的原因。此外，针对性类固醇激素合成途径可能是恢复AD患者正常皮肤屏障功能的治疗途径。”

Harris-Tryon解释说，之前的研究已将AD与负责产生两种炎症免疫分子白细胞介素4和13(IL-4和IL-13)的基因过度活跃联系起来。一种相对较新的药物dupilumab是一种减少炎症分子数量的单克隆抗体，对许多中度至重度AD患者非常有效。然而，IL-4和IL-13导致这种湿疹的分子机制尚不清楚。

为了研究这个问题，哈里斯-特赖恩和她的同事将注意力集中在皮脂细胞上，即构成皮脂腺的细胞。这些腺体产生一层油性蜡质屏障，覆盖在皮肤上，帮助皮肤保持水分。

研究人员给培养皿中生长的人类皮脂细胞添加了IL-4和IL-13，然后使用一种称为RNA测序的技术来读取整个基因组的基因活性，并将其与未经处理的皮脂细胞中的基因活性进行比较。这些免疫分子。他们发现，当接触两种白细胞介素时，一种名为HSD3B1的基因会产生一种名为3b-羟基类固醇脱氢酶1的酶，该基因的活性增加了60倍。

哈里斯-特赖恩说，这一发现令人惊讶，因为众所周知，这种酶在睾酮和黄体酮等性激素的产生中发挥着关键作用，但从未将其与特应性皮炎和皮肤脂质产生联系起来。

人类基因活性数据库显示，湿疹患者的HSD3B1往往过度活跃;一项针对dupilumab患者的研究表明，该药物似乎可以降低HSD3B1的活性。这两项证据都表明IL-4和IL-13会增强该基因的活性。

为了确定该基因如何影响皮脂输出，研究人员操纵了培养皿中生长的皮脂细胞中HSD3B1的活性。他们发现，当降低该基因的活性时，性激素水平就会降低，皮肤皮脂分泌就会增加。反之亦然，更多的基因活性导致更多的性激素和更少的皮脂。研究人员在AD小鼠模型中得到了类似的发现，性激素的产生减少了皮肤脂质的产生。

Harris-Tryon表示，这些发现表明HSD3B1可能成为对抗AD和其他潜在形式湿疹的新靶标。“改变这个基因的输出最终可能会提供一种与目前存在的任何治疗方法完全不同的AD治疗方法，”她补充道。