利用诱导干细胞对难以接近的细胞进行建模预示着治疗无法治愈的肺部疾病的希望

波士顿大学和宾夕法尼亚大学的科学家使用患者特异性诱导多能干细胞(iPSC)来模拟高度特化的细胞(称为2型肺泡上皮细胞)的功能异常，这些细胞排列在肺部脆弱的气囊中。

发表在《CellReports》论文中的研究结果“携带SFTPC突变的患者特异性iPSC揭示了间质性肺疾病发生时内在的肺泡上皮功能障碍”，将有助于开发针对成人和儿童肺部疾病的有效疗法，包括特发性肺纤维化(IPF))和儿童间质性肺病(chILD)——人们对发病机制知之甚少的肺部疾病，很大程度上是由于缺乏获得2型肺泡上皮细胞的足够的疾病模型。2型肺泡上皮细胞启动纤维化级联反应，这是许多成人和儿童肺部疾病的特征，包括IPF和儿童肺病。

“了解气囊高度特化细胞的功能障碍如何引发纤维化级联可以导致开发针对这种破坏性疾病的新型靶向疗法。此外，该模型有潜力作为测试新疗法的平台。”波士顿大学医学院(BUSM)医学助理教授、该论文的第一作者KontantinosAlysandratos医学博士说。

作者指出，研究儿童肺部疾病，特别是那些影响肺部深处气囊细胞的疾病，是非常困难的，因为很难获得这些细胞进行生物学研究。研究小组相信，该模型现在可以采用类似的方法来研究许多其他类型的间质性肺疾病，这些疾病是由气囊功能障碍引起的，并且影响儿童和成人。

Alysandratos说：“通过这种方式，这些体外模型应该真正扩大药物开发工作，以治疗这些疾病，而迄今为止，这些疾病一直缺乏来自患者的活细胞。”

“使用来自这些儿童的易于获取的血液或皮肤细胞，然后将其重新编程为诱导多能干细胞，生成基于干细胞的肺病体外模型，仍然是研究儿科肺病的一种非常有吸引力的方法，因为它避免了对儿童肺病进行危险的活检。BUSM的DavidC.Seldin医学教授兼BU主任DarrellKotton医学博士说道：/波士顿医学中心再生医学中心(CReM)和论文通讯作者。

作者重点关注表面活性剂蛋白C基因(SFTPC^I73T)中与疾病相关的变异，因为早期研究表明该蛋白在出生后表达，特别是在2型肺泡上皮细胞中表达，并且可以进行编辑以提供比较细胞，除了特定的突变外，它们在所有方面都是相同的。

作者首先通过引入突变来改变基因，使其在一组患者特异性细胞中功能失调，然后在第二组中编辑突变以纠正改变的基因。作者表明，具有SFTPC^I73T变体的细胞积累了大量错误加工和错误定位的前SFTPC蛋白。这些突变细胞分裂异常，异常地回收不必要的细胞成分，代谢特征发生改变，并表现出炎症激活。

然后，研究人员将两组细胞暴露于羟氯喹(一种常用于携带这种改变基因的儿科患者的药物)，结果表明，突变细胞中的细胞紊乱加剧，而正常细胞中没有看到任何变化。

该研究的财政支持来自肺纤维化基金会、NIH拨款以及Celgene/BristolMyersSquibb的IDEAL联盟拨款。